💻 计算与 AI 药物发现

AI 药物发现、化学信息学、生物信息学、分子模拟与虚拟筛选。

2026-10-23 1篇

2026-10-21 · 💻Computational chemistry / neural network potential for ligand strain · Journal of Chemical Information and Modeling

含溶剂的神经网络势能让配体应变估算可用于整库规模

人工智能与机器学习分子模拟

传统应变估算以气相单一极小构型为参照,忽略溶剂,还会让带电配体在真空中因分子内静电作用坍缩成紧凑构象,从而扭曲结果。
AIMNet2-CPCM是在连续介质溶剂中以DFT级能量和力训练的神经网络势能,对中性和带电物种一视同仁。
GPU批量推理使得对整个筛选库做含溶剂的全局极小搜索成为可能。
在约8000个PDB配体上,含溶剂应变随净电荷增加,该趋势在电荷达−2时仍成立。

💡 要点

应变过滤的可靠程度取决于未结合态的参照,见过两性离子在真空中折叠出盐桥的人都明白气相数值为何会误导。速度足以做库分筛的含溶剂、电荷感知势能,是我真会放进对接后过滤环节的工具。需要留意的是负电荷更高时可靠性下降,这对含酸和磷酸基的分子很关键。

Efficient and Accurate Ligand Strain Calculations in Solution with the AIMNet2 Neural Network Potential ↗

2026-10-22 1篇

2026-10-20 · 💻AI cofolding models / kinases and GPCRs · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

共折叠模型能把配体放对,却可能预测错蛋白构象

虚拟筛选与分子对接人工智能与机器学习激酶 G 蛋白偶联受体

在AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2和Chai-1四个模型上,以药理依赖明确构象状态的激酶和A类GPCR为对象进行了基准测试。
为实现前瞻性评估,只使用四个模型训练截止日期之后发布的复合物,另加一个较早的对照结构。
结果显示,配体放置正确与周围蛋白构象预测准确,在系统性上是两回事。

💡 要点

这是给基于共折叠构象做对接的人的警示:配体姿势看似合理,并不代表DFG状态或GPCR激活状态正确。这对II型激酶抑制剂和偏向性GPCR配体影响最大,因为构象正是关键所在。用于SAR设计之前,应把共折叠结构当作待验证的假设,对照已知构象标志物检验。

Benchmarking Protein–Ligand Cofolding Models: Correct Ligand Placement Is Decoupled From Accurate Protein Conformation ↗

2026-10-21 1篇

2026-10-19 · 💻P-gp efflux / computational design · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

片段协同遗传算法将P-gp底物改造为非底物

药代动力学(DMPK/ADME)

P-gp外排限制生物利用度和中枢暴露,而机器学习底物分类器很难转化为具体的设计动作。
SF-GA把片段协同分析嵌入遗传算法的变异步骤,使替换偏向于非底物中共现的子结构。
在固定评估次数下与GA和强化学习基线相比表现相当,所得分子的合成可及性最高,并为每个被接受的变异报告被移除和插入的片段。

💡 要点

我最想用的是逐次变异的片段报告,它读起来像匹配分子对的建议清单,这正是化学家希望模型表达的方式。优化性能只是「相当」而非更优,说明价值在于可解释性和可合成性而非效率。仍缺少基于真实外排实验的前瞻性验证。

Synergy-Guided Molecular Redesign of Predicted P-Glycoprotein Substrates toward Synthetically Feasible Non-Substrates ↗

2026-10-20 1篇

2026-10-16 · 💻Kinase inhibitors (protonation/tautomer modelling) · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

MCCE计算显示:激酶抑制剂结合时常改变质子化或互变异构状态

分子模拟激酶

研究对9个激酶结构域与18种已获批抑制剂的37个共晶结构应用了多构象连续静电(MCCE)计算。
结合时蛋白质净电荷基本稳定,而抑制剂的电荷状态常常上升或下降。
结合可使溶液中近乎等量的两种互变异构体归并为一种,产生数个kcal/mol的自由能差。

💡 要点

大多数虚拟筛选都默认采用单一固定的质子化状态,而这项工作表明,即便对已获批药物,这也可能造成数kcal/mol的偏差。以后遇到含可互变异构杂环的骨架在SAR中表现异常,我会先查结合态互变异构体,再怪口袋。

Kinase Inhibitors can Change Protonation or Tautomeric State upon Binding ↗

2026-10-19 1篇

2026-10-11 · 💻Covalent ligand docking (computational tool) · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

CHARMM-GUI新增自动化共价配体对接的网页模块

共价药物虚拟筛选与分子对接

CGUI-CLD是基于AutoDock4的CHARMM-GUI新模块,可自动完成共价配体的制备、修饰与对接计算。
知识库涵盖66种弹头和8种氨基酸,无需再手工构建反应后的配体构象。
结果通过浏览器界面呈现。

💡 要点

共价对接是我自己项目常卡住的环节:为每个弹头构建成键加合物很繁琐,只好凭直觉筛选。有了能在浏览器里处理的工具,一个下午就能把整套弹头对半胱氨酸口袋排序。对接打分反映不了反应活性,所以仍需配合动力学数据。

CHARMM-GUI Covalent Ligand Docker as a Web-Based Molecular Docking Platform for Covalent Ligands ↗

2026-10-18 1篇

2026-10-16 · 💻Computational lead optimization (QSAR) · chemRxiv

成对差分QSAR结合分位数聚合,尝试预测超出已知效价范围的化合物

构效关系与先导优化人工智能与机器学习化学信息学

常规QSAR很难预测比训练集中任何化合物都更强效的类似物,而这正是先导优化的核心问题。
PD-QSAR从化合物对的描述符差异中学习活性变化,再对预测结果聚合。
在基于ChEMBL、约百个靶点且留出最高活性化合物的基准上,低分位数聚合优于均值和kNN聚合、直接QSAR及Chemprop。

💡 要点

这是每个优化团队的痛点:模型对系列内排序尚可,却在真正需要的高活性端失准。留出最高效价那一部分做检验是对的压力测试。不过公开ChEMBL的分布与在研项目的SAR断崖不同,用于指导合成前,我会先在自己的系列上做前瞻性验证。

Breaking the Potency Barrier: A Practical Recipe for QSAR Extrapolation ↗

2026-10-15 1篇

2026-09-18 · 💻DNA-encoded libraries (ML / docking / cofolding benchmark) · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)2026, 66 (19), 12360

基准研究:结构类方法能否弥补DEL训练机器学习模型的分布外泛化缺陷

DNA 编码化合物库(DEL)虚拟筛选与分子对接人工智能与机器学习化学信息学

近期NeurIPS竞赛显示,基于DEL数据训练的顶尖机器学习模型难以泛化到分布外化学空间;本研究检验结构建模能否弥补这一差距。
研究在三个生物学上多样的靶点、多种合成格式的DEL上,比较了机器学习、Glide对接、GALigandDock和Boltz-2共折叠。
机器学习在分布内表现良好,论文关注的是各方法在新化学空间上的稳健性。

💡 要点

DEL训练的模型在随机划分上表现出色、遇到新骨架就崩溃,这正是想从DEL筛选结果出发拓展另一系列时会吃亏的地方。三个靶点的样本不大,但在同一数据上与物理方法做同口径比较仍然有用。我会借此校准:对文库从未覆盖的骨架,机器学习分选结果能信几分。

Assessing the Generalizability of Machine Learning and Physics-Based Methods with DNA-Encoded Libraries ↗

2026-10-12 1篇

2026-10-10 · 💻Protein–protein binding energy prediction (incl. intrinsically disordered partners) · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

界面图神经网络预测球状与无序蛋白复合物的结合能

虚拟筛选与分子对接人工智能与机器学习

FlexENN是基于局部界面图的消息传递图神经网络,每个残基节点整合几何、柔性描述符和序列信息。
分别独立训练折叠复合物模型和含无序伴侣的复合物模型,并新构建了IDP数据集。
基准测试涵盖微管中的微管蛋白-微管蛋白界面以及微管与MAP的复合物。

💡 要点

基于折叠复合物训练的亲和力预测器遇到无序伴侣往往失灵,所以专门的IDP数据集才是真正的贡献。对药化而言这是蛋白-蛋白界面而非小分子打分,我想测试它能否可靠地对突变体或肽变体排序。

FlexENN: A Graph Neural Network for Binding Energy Prediction of Globular and Intrinsically Disordered Protein Complexes ↗

2026-10-10 1篇

2026-10-08 · 💻Computational fragment-based ligand design · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

FragDockRL:用强化学习从对接核心生长可合成配体

基于片段的药物发现(FBDD)虚拟筛选与分子对接

FragDock利用已知反应将易合成的构建模块组装成分子,并通过约束预设核心构象的锚定对接(tethered docking)进行评分。
FragDockRL在此基础上引入强化学习:以rDock锚定对接加SMINA评分得到的奖励,驱动改进的深度Q网络逐步引导分子生长。
该方法在包括一种受体酪氨酸激酶在内的三个重要治疗靶点上进行了评估。

💡 要点

在合成约束下从固定核心向外生长,正是项目中片段扩展的真实做法,比吐出做不出来的结构的自由生成模型更实用。基于对接的奖励仍是软肋,因为它偏爱分子尺寸;我会看它给出的化合物是否真能合成,以及能否通过前瞻性验证。

FragDockRL: A Reinforcement Learning Method for Fragment-Based Ligand Design via Building-Block Assembly and Tethered Docking ↗

2026-10-08 1篇

2026-10-06 · 💻Dengue virus NS4B inhibitors · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

建模驱动设计出覆盖全血清型的登革热NS4B抑制剂候选物

基于结构的药物设计化学信息学感染性疾病

针对结构尚未解析的NS4B,构建了四种血清型的比较模型,发现与耐药突变相符的保守跨膜口袋。
对JNJ系列抑制剂对接后建立基于场的3D-QSAR预测模型,并用于筛选生物电子等排体和内部化合物。
最优候选物BNJ-495对2型病毒活性极强且选择性指数高,保守的结合相互作用提示其具有广谱潜力。

💡 要点

针对没有结构的膜蛋白,用同源建模加3D-QSAR前瞻性地拿到经验证的苗头化合物,这点很难得,也是值得一读的原因。要相信“全血清型”这个说法,我还想看到另外三种血清型的实测结果,以及JNJ系列的已知问题是否被带入。

Structure-Guided Design of a Subnanomolar Dengue Virus NS4B Inhibitor ↗

2026-10-04 1篇

2026-10-02 · 💻Protein–ligand scoring (virtual screening) · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

DESPOT:为知识型蛋白–配体打分引入方向性

虚拟筛选与分子对接分子模拟

知识型势函数可解释性强,但多数把蛋白原子周围空间视为各向同性。
DESPOT是全原子各向异性势函数,按杂化与成键环境把原子分为各向同性、轴对称和完全各向异性三类。
它采用位置平均的参考态和“空位”配体原子类型,从而能表示倾向于保持空缺的区域。
作者将其定位为考虑方向性的知识型打分新方法。

💡 要点

氢键、卤键和π接触恰恰需要方向性,而各向同性势函数会把这些信息模糊掉,所以这正对应我筛选对接构象时的真实痛点。用“空位”原子类型表示配体回避的口袋区域也很巧妙。在采信之前,我会先看它在自己的靶点和诱饵集上的表现,而不只是公开基准,以及它能否对同系列化合物排序,而不只是区分活性分子与诱饵。

DESPOT: Direction-Enhanced Scoring POTentials for Scoring of Protein–Ligand Interactions ↗

2026-10-03 1篇

2026-09-16 · 💻Trypanosomal CLK1, 14-3-3/ERα, SARS-CoV-2 Mpro (screening library design) · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

Scope库：介于片段与完整分子之间的化学空间，获得易于优化的苗头化合物

靶向蛋白降解苗头化合物发现与筛选构效关系与先导优化化学信息学感染性疾病蛋白-蛋白相互作用

Scope定义了介于片段与高度修饰的低分子量库化合物之间的化学空间，强调化合物质量、配体效率和选定的理化性质范围，使苗头化合物在药物化学上易于优化。
Scope环系（ring-X-ring）用于组织该化学空间，并指导有意识的官能团化以获得低至中等微摩尔活性；约1万个化合物的集合适用于SPR、原生质谱、DSF和生化方法的中通量筛选。
在锥虫CLK1、14-3-3/ERα分子胶项目和SARS-CoV-2 Mpro的案例中，其一次筛选命中率与多样性库相当，而反筛后的配体效率更优。

💡 要点

老实说，我喜欢这里的思路：筛出来的苗头能直接上手做。这个库介于片段和完整分子之间，以配体效率为核心，ring-X-ring 骨架还提示了下一步该在哪里官能团化。约1万个化合物的规模适合SPR、原生质谱和DSF，小团队也跑得动。我关心的是：一次命中率与多样性库相当、反筛后LE更优的结果，能否在这三个靶点之外站得住，以及环系限制会在多大程度上压缩骨架新颖性。

The Scope Concept: Defined Chemical Space for Identifying Ligand-Efficient, Tractable Hits Applied to Drug Discovery Targets Trypanosomal CLK1, 14–3–3/Estrogen Receptor-α, and SARS-CoV-2 Mpro ↗

2026-10-02 1篇

2026-09-12 · 💻AKR1B10 (co-folding-based virtual screening) · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

Boltz-2共折叠把867个化合物缩至40个,多数被证实有活性

虚拟筛选与分子对接人工智能与机器学习

作者检验共折叠模型能否取代对接用于初筛,将Boltz-2用于与癌症相关的酶AKR1B10。
从867个化学多样性候选物中,依据预测亲和力和多样性过滤挑选出40个。
受试化合物约七成在低微摩尔或更优水平显示抑制,并出现多个具新颖骨架的亚微摩尔抑制剂。

💡 要点

40个化合物命中率约七成,对虚拟筛选而言相当亮眼,但起始库本身不大,靶点又是口袋疏水、容错度较高的酶,需打折看待。我想看到在更难靶点上的重复,以及对同一批化合物的对接基线对照。即便如此,检测数量可控、骨架新颖,这套流程很容易照搬到苗头发现中。

Efficient Discovery of Potent AKR1B10 Inhibitors Using Co-folding Model Boltz-2 ↗

2026-09-30 1篇

2026-09-24 · 💻Computational binding free energy (MM/GBSA) / PTM-aware design · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)

PLAC数据集检验MM/GBSA能否预测PTM对配体结合的影响

虚拟筛选与分子对接分子模拟

作者整理了PLAC数据集，收录经实验验证的翻译后修饰(PTM)引起的配体活性变化；产生影响的PTM往往比无影响者更靠近配体。
他们在不同分子动力学时长和内部介电常数下，系统评估了终点法MM/GBSA方案。
较长的MD加较高介电常数与实验相关性最好，而较低介电常数更善于区分增强、减弱与中性。

💡 要点

没有人围绕PTM状态搭建SAR，但它常常能悄悄解释为何强效结合分子在细胞里失效。相比再调一次打分函数，一个经过整理的基准集对我更有价值，因为终于有了可以检验的参照。排序与分类所需介电常数不同，这是个实用提醒：方案要按真正想回答的问题来选。

Predicting the Post-translational Modification Effects on Protein−Ligand Interactions via End-Point Binding Free Energy Calculation: Database Creation and Strategy Optimization ↗

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