今日科学类7篇：被救回的HIV NNRTI先导物、野生型KIT选择性抑制剂、MAP2K4/7共价抑制、OGT招募嵌合体、掩蔽型T细胞接合器、新的苗头发现库与口服GLP-1综述；另有诺华以最高78亿美元引进Abogen mRNA T细胞接合器。
2026-09-30 · ⚗️OGT-recruiting bifunctional chimeras (OGTACs) · Accounts of Chemical Research (ACS)
- 抑制OGT/OGA会影响数千种底物,难以归因到具体蛋白;OGTAC通过将OGT招募至目标蛋白来解决这一问题。
- 每个OGTAC由OGT结合元件、连接子和靶标识别基序组成,可部分绕过TPR结构域介导的底物识别。
- 有效的O-GlcNAc修饰需要正确形成三元复合物并实现非抑制性的OGT结合,而靶标识别基序决定可靶向范围和选择性。
- 局部修饰与蛋白周转、信号传导和转录输出的变化相关联。
💡 要点这里OGT结合端是成败所在:一旦抑制了OGT,就等于丢掉了想要重定向的那份活性,所以非抑制性结合剂才是真正的SAR难关,和降解剂里挑E3配体的处境很像。另外我喜欢选择性由靶标识别基序而非OGT的TPR结构域决定,这让整体很模块化。不过这只是Accounts类综述,我想先看它在不同靶标上的稳健性再下判断。
Chemically Induced Proximity for Targeted Protein O-GlcNAcylation ↗
2026-09-28 · ⚗️Masked bispecific T cell engagers (CD3 x PSMA/HER2 nanobody) · ACS Chemical Biology (ACS)
- 抗CD3 Fab(OKT3、UCHT1)通过可被蛋白酶切割的连接肽融合亮氨酸拉链卷曲螺旋结构域,从空间上被掩蔽,并与靶向PSMA或HER2的纳米抗体组合。
- 掩蔽显著降低了CD3结合,蛋白酶切割后大部分结合得以恢复,重组CD3和T细胞表面CD3均如此。
- 掩蔽型分子不激活Jurkat细胞,而去掩蔽后的分子可激活。
- 含MMP2可切割连接肽的版本在PBMC共培养中以MMP2依赖方式杀伤PSMA阳性和HER2阳性癌细胞,旨在降低靶点相关的脱瘤毒性。
💡 要点吸引人的地方在于掩蔽是模块化的:换掉可切割连接肽,同一个亮氨酸拉链骨架原则上就能改配其他蛋白酶,比把单一设计焊死更灵活。我会追问的是切割后与未掩蔽分子的结合差距,因为只恢复了“大部分”而非全部,而且MMP2并非严格局限于肿瘤。这里只用了Jurkat和PBMC共培养,所以脱瘤安全性目前仍只是目标,还不是数据。
Proteolytic Activation of T Cell Engagers And Bispecific Proteins Using Modular Coiled-Coil Peptides ↗
2026-09-24 · ⚗️HIV-1 reverse transcriptase (NNRTI) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- JK-4b对野生型及临床HIV-1变异株均有强效抑制,但因细胞毒性高而终止开发,本研究以其为先导设计新型类似物。
- 针对NNRTI入口通道的结构导向设计,得到细胞毒性更低、选择性更高的一个系列。
- 代表化合物9n对常见耐药突变株(包括双突变株)仍保持强效,与依曲韦林相当。
- 9n对细胞色素P450的抑制极弱,在人肝微粒体中代谢稳定性良好,支持其进一步开发。
💡 要点把搁置的先导物救回来,总比从零开始有意思:JK-4b本来就有活性和耐药覆盖,真正的问题是入口通道的相互作用能否把这些优点与细胞毒性拆开。如果9n的特征站得住,说明毒性是可以通过骨架调节的,而不是藏在药效团里。在双突变株上与依曲韦林相当,同时P450抑制很弱、微粒体稳定性良好,这正是我在继续投入合成之前想看到的数据。
Targeting the HIV-1 NNRTI Entrance Channel: Structure-Guided Optimization for Enhanced Safety and Selectivity ↗
2026-09-24 · ⚗️GLP-1 receptor (small-molecule agonists) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 以danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron等进入临床的非肽类GLP-1受体激动剂为案例，分析各自如何解决口服给药难题。
- 同时梳理这些第一代分子仍未解决的设计挑战。
- 提出下一代策略：肽模拟物设计、多靶点激动剂，以及利用正构与别构位点的协同作用。
- 还讨论筛选流程、临床前物种选择、制剂优化和早期安全性评估等实际问题，并指出对其他难成药GPCR靶点的借鉴意义。
💡 要点四个进入临床的化学型，对同一个难题给出了四种解法：一个本为结合大肽而生的B类GPCR。读这类综述，我最想看的是每个幸存分子背后的构效关系逻辑。正构与别构位点的协同作用是我会追的方向，因为它有可能缓解活性与渗透性之间的取舍。能否成立，取决于筛选流程和物种选择，而项目往往正是在这里栽跟头。
Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonists: Lessons from Clinical Candidates and a Blueprint for Next-Generation Design ↗
2026-09-06 · ⚗️MAP2K4/MAP2K7 (JNK pathway) covalent inhibitors · ACS Chemical Biology (ACS)
- 对KRAS G12D抑制产生适应的胰腺癌细胞，通过更彻底地抑制JNK通路可重新恢复敏感性。
- 研究使用针对MAP2K4、MAP2K7或二者的选择性共价抑制剂，探究所需的JNK抑制程度。
- 更强的JNK阻断可关闭在耐药细胞中重新激活KRAS信号的反馈回路。
- 对抑制剂敏感的细胞并无获益，说明这一弱点仅存在于耐药状态。
💡 要点如果结论站得住，有意思的是其中的逻辑：KRAS G12D抑制剂的耐药经由JNK反馈，所以该打的是重塑通路的节点，而不是再去打KRAS。用共价方式作用于MAP2K4和MAP2K7，是考察抑制需要多深的巧妙办法，不过两个激酶之间的选择性才是真正头疼的SAR问题。不影响敏感细胞这一点令人鼓舞，但目前只是摘要层面的信息。
Exploiting Acquired Drug Resistance in Pancreatic Cancer through Selective Covalent Targeting of MAP2K4/7 ↗
2026-09-04 · ⚗️KIT (wild-type) kinase inhibitors · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- III类受体酪氨酸激酶的ATP结合位点高度保守,使选择性抑制KIT十分困难;本研究采用结构导向的优化策略应对这一难题。
- 三唑并吡啶铰链结合基团提供了选择性的起点,中心连接子的改造则发展出活性和药代动力学更佳的“反向”芳基乙酰胺系列。
- 吡唑连接子及铰链结合基团的修饰使化合物在人血清存在下仍保持活性,末端芳基的调整减轻了CYP时间依赖性抑制,并提高了激酶组选择性。
- 晶体结构表明,门卫区附近连接子的立体电子效应可驱动选择性,最终获得适合长期治疗的先导化合物。
💡 要点我最在意的不是铰链结合基团,而是连接子:门卫区附近的立体电子效应似乎换来了选择性,而III类RTK之间ATP位点高度相似本来很难做到这一点。这是值得借鉴到其他拥挤激酶家族的抓手。同一轮优化中还解决了CYP时间依赖性抑制和人血清下活性的问题,读起来就是奔着长期给药去的先导化合物。
Leveraging Structure-Based Design to Overcome Class III RTK Off-Target Activity in the Development of Selective Wild-Type KIT Inhibitors ↗