2026-10-02 每日摘要

连接子优化仍多靠经验,因此能从另一角度读出结构如何影响复合物界面,很有价值。气相数据不等同于溶液中的协同性,我不会单凭它给降解剂排序,但与细胞降解数据配合,有助于解释两种弹头为何表现不同。这是预印本,结论在同行评审前宜视为暂定。

Nav1.7项目常栽在选择性和转化上,所以我最先看的是干净的脱靶谱和敲除神经元对照。不过活性仍偏弱、所需剂量不低,更像起点骨架而非候选药物。最实用的收获是MicroED:早期先导物的手性能直接用纳米晶体确定,省下反复拆分对映体的数周时间。

p300/CBP恰好检验降解剂是否值得其分子量:抑制剂留下的支架功能,正是降解剂能清除的部分。HAT域与溴结构域的优化历程,对手里有难缠染色质靶点的人很有参考价值。不过p300与CBP高度相似,降解剂部分在旁系同源选择性上要打个问号。

放弃ATP位点、瞄准底物口袋是获得HSP70选择性的稳妥路线,D2B又让迭代成本很低。细胞系选择性杀伤要谨慎看待,可能源于UPR依赖,也可能是脱靶。CETSA这类正交结合证据令人鼓舞,下一步我想看到结构相近的无活性对照分子。

大家多半把PROTAC的庞大体积当作无奈的代价,而把E3配体融入弹头帽基的做法直接针对这一点,也可迁移到其他锌依赖酶。我想追问的是,共用基序是否削弱任一结合,或改变cereblon新底物选择性。如果体内降解与成药性兼得,这类“无连接子”思路值得更多关注。

用穿梭载体控制进入、用ROS笼控制激活,双重门控设计巧妙,但也把难题从药物化学转移到了偶联物的CMC与药代上。我会重点看外周未脱笼PROTAC的比例,以及穿梭载体对衰老内皮生物学的依赖是否会缩小适用人群。若体内数据可靠,这是CNS降解剂的实质进展。

这篇文章讲的是一个已有人体数据的化合物背后完整的药化故事,比多数“Discovery of”论文更少见也更有用。EP4赛道拥挤,看点在于新系列相对早期拮抗剂在药代和安全性上如何区分。我会重点读骨架跃迁的逻辑,并关注I期结果能否转化为与检查点抑制剂联用的活性。