多肽与大环
24篇
大环吡唑并三嗪类CDK7抑制剂兼具全激酶组选择性与口服暴露
- 对17元大环吡唑并三嗪骨架进行结构导向优化,得到高活性的CDK7抑制剂。
- 在逾400种激酶的组合中未见显著脱靶活性,弥补了既往CDK7抑制剂选择性差的问题。
- 细胞中引起周期阻滞、抑制转录并下调c-Myc,在三阴性乳腺癌细胞中尤为明显;口服生物利用度良好,药代呈线性。
CDK7在400多种激酶上结果干净实属少见,这一领域的共价抑制剂过去多依赖THZ类弹头。非共价、又有口服暴露的大环,正是我愿意拿来做转录依赖型适应症的特征。悬而未决的是靶点毒性:激酶间的选择性,并不能让你避开CDK7在正常转录中的作用。
mRNA展示来源的大环肽IMP2660首次解析无效应蛋白的RAB27A结构
- 针对RAB27A效应蛋白结合界面进行mRNA展示,获得大环肽命中物并优化为IMP2660。
- IMP2660与RAB27A紧密结合,可破坏RAB27A与效应蛋白的相互作用。
- 其与活性态RAB27A的共晶结构无需效应蛋白即可解析,为结构导向设计勾勒出效应蛋白结合面。
被低估的收获是结晶伴侣的作用:野生型RAB27A只能与效应蛋白共结晶,有了干净的大环肽复合物结构,浸泡实验和片段筛选就能展开。至于IMP2660本身能否超越工具化合物,仍要看大环肽靶向胞内GTP酶的膜通透性这一明显难关。
A potent macrocyclic peptide binder enables effector-free crystallization of the GTPase RAB27A ↗
mRNA展示大环肽揭示CHD4是NuRD复合物的相互作用枢纽
- 针对CHD4的SANT-SLIDE结构域开展mRNA展示筛选,获得可阻断其与GATAD2A相互作用的小型大环肽,而这一相互作用是NuRD复合物组装的关键一步。
- 筛选还提示CHD4上存在第二个结合位点,经验证CDK2AP1结合于此,并解析了CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三元复合物的结构。
- 破坏NuRD可诱导胎儿血红蛋白表达,是治疗镰状细胞病等β-血红蛋白病的已获验证的策略。
一轮筛选既给出了苗头化合物,又带来了生物学新知,这点很漂亮。位于蛋白–蛋白界面的大环肽通常难以直接成药,我最关心的是能否借助三元复合物结构把它们缩小成可透膜的分子,而CHD4上的第二位点提供了额外的切入点。我也想看到它们对相关染色质重塑因子的选择性。
计算辅助选择构建模块,拓宽40万化合物类肽DEL的多样性
- 构建了三轮合成、含403,200个化合物的类肽DEL,并利用4,774种商品化氨基酸的化学空间模型寻找代表性不足的构建模块。
- 针对三个靶点进行亲和筛选以比较文库性能。
- 针对碳酸酐酶II的筛选回收了已知的磺酰胺药效团,支持了计算辅助设计思路。
在CA II上回收磺酰胺只是预期中的合理性检验,并不能证明覆盖了类先导化合物空间。类肽DEL常给出体积大、极性强的命中,所以我更看重脱离DNA后有多少选中化合物落在可用的性质空间,以及另外两个靶点的表现。
以内酰胺桥取代易氧化硫醚的IL-11拮抗肽
- 将IL-11结合肽中易被氧化的硫醚替换为内酰胺桥,并系统筛选连接链长度。
- 优化得到的类似物4L6–16与IL-11亲和力良好,拮抗活性强于起始肽。
- 在肾纤维化的细胞和动物模型中均显示出肾保护作用。
用内酰胺替换硫醚是教科书式的肽稳定化手段,难得的是它不仅提升了稳定性,还增强了拮抗活性。结合力仍在中等纳摩尔水平,有优化空间;下一步我最想看血浆中的蛋白水解稳定性。
Development of a Lactam-Bridged Peptide as Interleukin-11 Antagonist for Renal Fibrosis Treatment ↗
源自BI-4020的大环PROTAC可降解C797S耐药EGFR
- HQY1480以第四代大环EGFR抑制剂BI-4020为母核,系统优化了连接子和E3配体。
- 它能在低纳摩尔浓度下降解多种临床相关EGFR突变体,蛋白质组学未检出脱靶降解。
- 在异种移植模型中优于BI-4020,包括奥希替尼耐药模型,并能降解患者来源异种移植中的EGFR。
从大环而非传统TKI出发是聪明的选择,避开了EGFR PROTAC常从弹头继承的药代和选择性短板。我更想看到的是它面对新的耐药突变是否依然有效,以及良好的药代能否在小鼠之外重现。
首个合成PAPP-A抑制剂可在细胞和体内抑制IGF-1信号
- PAPP-A是一种分泌型金属蛋白酶,通过切割IGF结合蛋白调控局部IGF信号,为靶向IGF-1R之外提供了另一条思路。
- 抑制剂以源自IGFBP-5的锚定序列为基础,将可裂解键替换为次膦酸或膦酸基团,获得了高效且选择性好的化合物。
- 冷冻电镜揭示了其与活性位点的结合方式,并阻断了IGFBP-4和IGFBP-5的切割。
- 它们在A549细胞中抑制IGF-1信号,效果与stanniocalcin-1相当,并在体内抑制了Papp-aa依赖的信号。
把IGFBP-5锚定序列中的可裂解键换成次膦酸或膦酸基团,是典型的过渡态模拟,冷冻电镜给出的结合构象可以印证锌结合假说。不去打IGF-1R而是抑制蛋白酶PAPP-A,在选择性上思路很聪明。但这只是预印本,我想先看到对近缘金属蛋白酶的Ki数据,以及这类肽类先导物的稳定性和细胞通透性,再判断体内结果。
诺和诺德最高14亿美元押注Orbis口服大环平台
- Orbis Medicines与诺和诺德达成多靶点药物发现与许可协议,首付款加里程碑付款最高14亿美元,另有分级特许权使用费。
- 诺和诺德还对这家哥本哈根私营公司进行战略股权投资;这是Orbis的首个制药企业合作。
- 合作使用Orbis的AI驱动nGen平台设计大环化合物,目标是把注射型心脏代谢疗法改为口服。
- Orbis报告临床前口服生物利用度最高达18%;具体靶点及心脏代谢以外的领域未披露。
这是诺和诺德在小分子GLP-1和口服司美格鲁肽之外对口服策略的对冲:押注大环化合物能让类肽活性经受住肠道考验。标题金额大部分是里程碑付款,真正的信号是股权投资和多靶点结构,使诺和诺德能以较低成本检验该平台。礼来同样是Orbis的投资方,说明两大减重龙头都想拿到同一个口服多肽选项。
Lilly-backed Orbis does up to $1.4B macrocycle deal with Novo ↗
BmTAC借助随年龄上调的转胞吞作用,将ROS激活型DAPK1降解剂送入大脑
- 脑部递送是神经退行性疾病降解剂的最大障碍;BmTAC携带大环肽穿梭载体,利用脑内皮细胞中随年龄增强的小窝介导转胞吞作用。
- VHL配体上的活性氧响应笼状基团使PROTAC在到达高ROS组织前保持失活。
- 该平台旨在选择性清除衰老大脑中被激活的DAPK1。
用穿梭载体控制进入、用ROS笼控制激活,双重门控设计巧妙,但也把难题从药物化学转移到了偶联物的CMC与药代上。我会重点看外周未脱笼PROTAC的比例,以及穿梭载体对衰老内皮生物学的依赖是否会缩小适用人群。若体内数据可靠,这是CNS降解剂的实质进展。
重复蜂毒肽5肽片段，得到无溶血活性的β-折叠抗菌肽
- 蜂毒肽抗菌活性强但溶血性过高，难以作为先导；作者以其C端WIKRK片段的重复构建了10肽、15肽和20肽。
- 15肽与20肽在模拟细菌膜的囊泡中形成β-折叠，溶血与细胞毒性可忽略，对细菌和分枝杆菌均有较强活性。
- 它们在大肠杆菌感染小鼠模型中经静脉给药有效，并抑制转录与翻译，提示作用于胞内。
把蜂毒肽压缩成串联重复序列并从螺旋转为折叠，是把杀菌与裂解解耦的巧妙办法。最有意思的是胞内作用机制，它避开了让多数抗菌肽在临床折戟的膜破坏缺陷。要相信体内治疗窗，我还想看到蛋白酶稳定性和血浆结合数据。
引入白蛋白结合基团，延长αvβ6放射性示踪剂在胰腺肿瘤中的滞留
- 现有靶向αvβ6的胰腺癌示踪剂肿瘤摄取偏低、清除过快；作者在对接与分子动力学指导下，组合不同亲水性接头和白蛋白结合基团。
- 先导分子NOTA-Asp2-IPB-αvβ6L可用18F、68Ga和177Lu标记，并保持高亲水性、靶点亲和力和白蛋白结合能力。
- PET/CT显示其肿瘤摄取更高、滞留更久，同时药代动力学良好，适合构建诊疗一体化配对。
小肽放射性配体的通病是肿瘤清除太快，白蛋白结合基团是常规对策，但结合过强会让血池背景淹没对比度。配合极性很高的Asp2接头来换取滞留、又不增加背景，思路合理。真正的考验是177Lu下肾脏和骨髓的剂量。
两步法合成拓展共价遗传编码大环肽文库的弹头多样性
- 报告了一种构建共价遗传编码大环肽文库(cGELs)的两步合成法:先通过二酮"锚点"连接两个半胱氨酸形成大环,再通过独立的Knorr-吡唑反应安装亲电"弹头"。
- 将成环(碱性条件)与弹头安装(酸性条件)分开进行,避免了早期一步法化学翻译后修饰产生的位置异构体混合物问题。
- 这使得可以安全使用更多样、反应性更强的亲电试剂,拓宽了在DEL式筛选中可用于靶蛋白选择的共价化学型范围。
在解析共价DEL/GEL的活性化合物时,位置异构体混杂是最让人心里没底的——你根本分不清信号是真实的还是杂乱亲电试剂混合物带来的假象。将环化步骤与Knorr吡唑弹头安装步骤分开后,终于可以放心筛选超越丙烯酰胺/氯乙酰胺这类常规弹头的、反应性更强的新型亲电试剂,而不必怀疑每个命中化合物的真实身份。
咪唑鎓氨基酸被提出作为甲基化赖氨酸与精氨酸残基的生物电子等排体
- 咪唑鎓氨基酸被提出作为阳离子生物电子等排体,用以模拟三甲基赖氨酸、二甲基精氨酸和精氨酸侧链的体积与电荷特性。
- 研究评估了这些替代残基与甲基化赖氨酸“阅读器”结构域的结合,以考察其对天然残基识别与选择性的重现程度。
- 细胞实验表明这些带电等排体仍可穿透细胞膜,构效关系显示咪唑鎓环上的取代模式关系到结合亲和力与穿透性之间的平衡,为阅读器配体及细胞穿透肽的设计提供参考。
一个不可水解的Kme3/Rme2模拟物确实解决了一个实际难题——天然甲基化肽段会被去甲基化酶清除,或在实验中途被蛋白酶切断,搞乱SAR数据。如果环取代基能在不牺牲膜通透性的前提下调节亲和力,这就是reader结构域PPI抑制剂和无精氨酸CPP的真正替代骨架——而不只是又一个季铵盐式的猎奇分子,值得放进我们自己的Kme3 reader筛选面板里测一测。
三唑桥连肽整合阿片与NPFF信号通路,实现持久外周镇痛
- 采用两步三唑桥连策略,先基于DN-9的阿片药效团构建桥连肽,再通过嵌合偶联引入NPFF药效团,得到多靶点激动剂。
- 单纯阿片桥连肽表现为μ阿片受体激动剂兼δ阿片受体部分激动剂;嵌合偶联物则同时作用于μ、κ阿片受体及NPFF受体,并在μ受体上呈现G蛋白偏向性信号传导。
- 皮下给药后,两种化合物在急性痛和内脏痛模型中均产生持久的剂量依赖性镇痛效果。
用三唑订书钉锁定DN-9阿片段的生物活性构象,再通过嵌合偶联接上NPFF药效团,这种不靠小分子片段拼接就搞定μ/κ/NPFF多靶点药理学的骨架设计很巧妙。把G蛋白偏向性μ信号叠加在外周限制之上,相当于在一个肽分子里堆了两个独立的副作用/成瘾风险杠杆,挺吸引人,但订书钉肽的SAR容忍度没摸清之前,我不敢说这东西好做。
受抗体启发设计的多肽瞄准流感病毒膜融合机制
- 采用以抗体结合热点为中心的计算设计策略,将抗体关键结合侧链移植到小型L型多肽骨架上,模拟中和抗体识别流感血凝素的方式。
- 设计思路来源于两种广谱中和抗体FI6v3和CR9114的抗原结合界面,二者均靶向血凝素的茎部区域。
- 旨在获得能够阻断血凝素介导膜融合所需构象变化的紧凑型多肽,为开发受抗体启发的结构导向型抗流感疗法提供新路径。
从FI6v3和CR9114身上借用热点残基是明智之举,而紧凑的L型多肽相比其模仿的抗体在合成和给药上都要好操作得多。但茎部导向的HA结合分子对抗逃逸突变的历史并不理想——在为这条治疗路径感到兴奋之前,我更想知道的是对抗漂变的持久覆盖能力,而不只是初始的融合阻断效力。
Antibody Hotspot-Centric de Novo Design of Peptide Inhibitors of Influenza A Virus Membrane Fusion ↗
全原子受体感知深度学习模型推动从头肽结合分子设计
- 研究团队开发了REAPS，一种将受体视为可完全观测的全原子结构背景的几何图神经网络，用于设计肽结合分子序列，区别于仅依赖主链几何结构的传统逆折叠方法。
- 在与广泛使用的逆折叠模型ProteinMPNN的对比评估中，REAPS在线性和大环肽结合分子上均展现出更优的序列恢复能力、结构保真度以及界面层面的生物物理特性。
- 研究团队将REAPS与结构幻觉技术结合，构建了一个无需已知起始骨架的闭环从头设计发现流程。
- 通过该流程产生的候选肽被合成并进行测试，在神经激肽3受体（NK3R）上展现出经实验验证的功能活性。
相比ProteinMPNN的序列恢复率、“结构保真度提升”这类基准测试固然不错，但我真正在意的是：在没有已知起始骨架的情况下，REAPS与结构幻觉结合的闭环设计流程能否产出真正的结合分子——这才是真正的考验，而功能活性得到实验验证的NK3R命中化合物达到了这个门槛。 全原子受体背景理论上应该能捕捉到仅依靠主链的逆折叠所遗漏的侧链堆积和氢键网络，这对于构象预组织至关重要的大环肽设计尤其关键。 在把它用进实际项目之前，我想知道的是那些已合成NK3R肽的真实命中率和结合亲和力，而不仅仅是“功能活性”这种说法。还有，在训练分布之外的类GPCR靶点上性能是否依然保持，还是又是一个只在自家基准集上出彩、换到我的靶点就哑火的工具。值得先在实际靶点上小规模试用，再考虑彻底取代MPNN。
SELLAS急性髓系白血病免疫疗法III期REGAL试验预计失败,据STAT报道
- SELLAS Life Sciences的加林佩皮姆-S(galinpepimut-S,GPS)是一种靶向WT1的多肽免疫疗法。
- III期REGAL试验招募了100多名处于第二次缓解期的急性髓系白血病(AML)患者,随机分配接受GPS或医生选择的治疗,主要目标是证明GPS可改善总生存期。
- 该试验采用事件驱动设计,须累计80例死亡事件才能进行最终分析;据报道目前已接近这一门槛。
- 试验结论的公布已被推迟近一年。
- 据STAT News生物技术专栏作者Adam Feuerstein报道,这项拖延已久的REGAL试验预计将以失败告终,GPS未能显示出优于标准治疗的生存获益。
- 若结果确认,这将是SELLAS核心研发项目的重大挫折。
距离达到死亡事件数阈值,比原计划晚了将近一年——这次延迟本身才是真正值得关注的信号,而不是无关紧要的补充。事件驱动型试验比计划晚了这么久才接近死亡事件数阈值,这本身很少是好消息:如果治疗组真的显著延长了生存期,事件积累速度理应放缓,延迟本应被解读为积极信号而非不祥之兆。REGAL试验据报道即将以失败告终,这与其说是意外,不如说是符合了某种典型模式。这是SELLAS的核心项目,因此一旦确证性数据为阴性,这就不只是管线层面的挫折——对于现金储备有限、后续催化剂稀缺的小盘生物科技公司而言,这几乎关乎生死存亡。此外,这也为WT1靶向肽疫苗在AML领域长表现不佳的历史再添一笔——多家公司都未能将免疫原性转化为实际的生存获益。如果结果最终得到证实,预计市场将对该公司剩余管线价值、现金跑道和融资选项展开一轮严厉的重新评估。
A Sellas immunotherapy study, long delayed, will end in failure ↗
新型基于片段的对接方法解决长而柔性的多肽配体难题
- 研究人员开发了一种名为STELLAR的新对接工作流程,旨在解决现有工具长期存在的短板:难以处理超过约10个亚基的长链、高度柔性的多肽及其他生物聚合物配体,原因是其构象自由度极大。
- STELLAR将长链配体分解为较小的片段并分别进行对接,随后借助GNINA、RDKit和GROMACS等成熟软件将各片段重新组装,得到物理上合理的全长构象。
- 在基于Propedia数据库和蛋白质数据库(PDB)中已知的多肽-蛋白质复合物进行的验证中,该方法能够以较高准确度重现实验观察到的结合姿态。
- 与其他先进对接工具相比,STELLAR主要依赖CPU运行、计算时间随配体长度线性扩展、运行速度更快,并提供专用排序指标,适合用于长链聚合物-蛋白质相互作用的高通量筛选。
标准对接工具让我失去信心的临界点,大概就在10个残基左右——超过这个长度,链的构象自由度太大,结果往往只能手动加约束,或者干脆放弃。把长链拆成片段分别对接再重新拼装,这个思路很实际;用GNINA、RDKit、GROMACS这些成熟软件而不是黑箱神经网络,意味着可以真正检查中间构象。最实用的一点是纯CPU运行、线性扩展,不用排GPU队列,也不用花云计算的钱,晚上在工作站上跑一个订书肽库就行。大多数机器学习对接工具只给一个分数,没有靠得住的排序依据;而这里针对长链配体专门做了排序指标,这在同类工具里确实少见。不过要提醒一句,Propedia和PDB上的基准测试都是已知复合体,能重现晶体构象不代表在没有解析结构的全新靶点上也能正确排序。值得先试跑一下,但不能盲目直接上手用于关键项目。
STELLAR: A Fragment-Based Docking Workflow for Highly Flexible Long-Chain Biopolymers ↗
可穿透血脑屏障的PROTAC大环化合物在衰老脑中选择性降解DAPK1
- BmTAC是一类新型脑穿透性降解分子,由大环肽穿梭载体与PROTAC型小分子降解模块融合而成。
- 该肽穿梭载体利用脑血管内皮细胞中随年龄增强的胞吞转运途径,实现高效穿越血脑屏障并靶向递送至神经元。
- 降解剂的VHL招募配体上带有化学"笼锁"基团,使其在遇到阿尔茨海默病病变组织特有的高氧化应激环境之前保持惰性,从而减少在脑内其他部位的脱靶作用。
- 一旦被激活,该化合物可选择性降解激活态、与疾病相关的DAPK1激酶。
- 在老年阿尔茨海默病模型小鼠中,全身给药降低了激活态DAPK1水平,减轻了淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,并改善了认知功能,展示了一种针对衰老中枢神经系统的靶向蛋白降解新策略。
最巧妙的地方在于笼锁化的VHL配体——氧化应激触发的脱笼机制让弹头在到达病变组织前始终以前药形式沉默,这或许能解决困扰全身给药型PROTAC的外周毒性难题。但我想看对照数据:慢性给药下,非病变CNS组织里脱笼泄漏有多少?所谓“激活态DAPK1”的选择性是不是小鼠构象特异性的产物,放到人源蛋白构象上还成立吗?大环肽-小分子杂合体的合成难度不小——固相肽合成、大环化、再与PROTAC偶联,每一步都在吃掉收率,这不是一条可放大的化学系列,更像是概念验证。真正的突破在于利用随年龄上调的胞吞转运途径,而非固定的RMT受体(转铁蛋白、胰岛素受体)——这才是相对于TfR穿梭型降解剂的实质进步,问题是这条通路能否在各个病程阶段而不仅是老龄模型中成药。
双功能吡啶连接子实现顺序、稳定的生物偶联
- 把硫蒽鎓离去基团和氟标签整合到同一吡啶骨架上,即可依次实现与烷基胺、再与半胱氨酸硫醇的化学选择性偶联。
- 由此形成的芳基-半胱氨酸连接具有非手性且稳定的特点,克服了现有生物偶联方法常见的可逆连接或立体化学不均一等局限。
- 该反应在两步偶联中均表现出优异的官能团兼容性和高化学选择性,适用于复杂的肽和蛋白质。
- 该平台已用于肽的后期多样化与订书肽化(stapling)以及蛋白质的位点选择性功能化。
- 研究人员还利用该方法构建了靶向HER2的抗体药物偶联物MRG002的类似物,可调节药物抗体比,且相较于传统连接化学,其在血清中的载荷保留率有所提升。
马来酰亚胺-半胱氨酸偶联的老毛病谁都清楚——逆迈克尔反应让载荷在血液循环中悄悄脱落,DAR也远没有说明书上那么稳定。这个吡啶/硫蒽鎓双功能骨架就是冲着这个问题去的:生成的芳基硫醚是非手性且水解稳定的,不用再担心非对映异构体混合物,也不用担心和血清巯基发生连接子交换。 先偶联胺、再偶联半胱氨酸,在同一个骨架上实现顺序化学选择性——这不是又一个NHS酯化学的变体,而是对正交载荷/标签安装真正有用的工具。 真正让我留意的是,他们没有止步于多肽订书肽的演示,而是构建了DAR可调的HER2 ADC(MRG002类似物),并证明其血清载荷保留率优于传统连接化学——这才是让方法学从学术噱头变成值得试用的证据。硫蒽鎓试剂的放大生产和成本,将决定它能否最终在GMP产线上取代马来酰亚胺。
环肽PROTAC降解HIF-1α——但在深度缺氧下遇到瓶颈
- 通过设计携带VHL招募配体和可变长度连接子的定制双功能氨基酸,在固相多肽合成(SPPS)过程中直接引入,为传统PEG连接子提供了替代方案,用于构建环肽降解剂。
- 以SICLOPPS来源的环肽HIF-1抑制剂作为弹头,构建出可与VHL形成有效三元复合物的环肽PROTAC(CP-PROTAC)。
- 该降解剂能在多种癌细胞系中降低HIF-1α水平并抑制缺氧响应信号通路。
- 降解效果依赖氧浓度状态:在中度缺氧下效果稳健,但在更严重的缺氧条件下大幅减弱,尽管此时降解剂仍能结合并标记HIF-1α。
- 活性丧失并非结合失败,而是动力学上的错配——HIF-1α的再合成速度超过了降解速度,这揭示了PROTAC对快速再生蛋白质疗效存在的普遍瓶颈。
把VHL配体和连接臂直接做进双功能氨基酸、在固相合成中一步装上,这个思路挺实在——省掉了环肽降解剂最烦人的PEG连接子偶联步骤,连接臂的SAR也就顺理成章地变成合成周期里的一个变量,而不是另外一道偶联反应。SICLOPPS来源的弹头能咬住一个小分子不太容易啃动的转录因子表面,单论化学型比较,这局环肽占优。但真正让我在自己项目里多留个心眼的是低氧下的活性崩塌——三元复合物照样形成,HIF-1α也被标记上了,降解就是跟不上。这不是靠优化VHL弹头就能解决的结合问题,而是周转速率的问题,对任何针对再合成很快的靶点做PROTAC都是个不太舒服的提醒。
Cyclic Peptide PROTACs Restore VHL-Mediated HIF-1α Degradation in Hypoxia ↗
SuFEx点击反应助力DNA编码大环肽库高效构建
- DNA编码文库(DEL)技术可筛选超大规模的大环肽集合以寻找药物发现中的先导化合物,但高效的DNA上环化反应一直是瓶颈。
- 一种新的DNA上大环化方法利用硫(VI)氟交换(SuFEx)——一种快速的点击型反应——直接在DNA标签上完成肽环的闭合。
- 该设计将一个酚羟基和一个芳基磺酰氟基团嵌入同一条DNA标记肽链中,使两个基团能够发生分子内反应。
- 只需将该构建体溶于碱性水溶液缓冲液中,即可在无需额外催化剂或苛刻条件下实现快速、高转化率的环化。
- 该方法能够高效、高产率地构建超大规模DNA编码大环肽库,拓展了可用于DEL基础靶点发现的化学空间。
DNA标记化学是好的click反应容易翻车的地方——CuAAC要用铜,容易伤害条形码;大多数偶联反应会产生截断副产物,得在HPLC上追好几个星期。SuFEx这次是真的契合这些限制:不需要金属,不需要偶联试剂,只是一个酚和一个芳基磺酰氟在碱性水溶液里自己反应起来。这才是"click"化学在DEL里名副其实的样子,而不只是蹭个概念。零催化剂还能高转化率,意味着QC工作会变得很"无聊"——这是好事。池子里截断/未环化的副产物少了,下游钓出来的hit更可能是真信号,而不是最差一步反应带来的假象。大环肽本身就占据了小分子和生物药之间那块诱人的化学空间,而一个干净的环化步骤才能让文库在不牺牲质量的前提下做大做多样。这种不起眼的方法学进步,恰恰是不断解锁下一代DEL文库的关键。
SuFEx Cyclization Enables DNA-Encoded Macrocyclic Peptide Libraries for Drug Discovery ↗
TwoStep Therapeutics完成6250万美元融资并获FDA批准,推进抗体ADC之外的肽偶联物疗法
- TwoStep Therapeutics于2026年9月10日宣布完成超额认购的6250万美元A轮融资,同时其主要候选药物TS-104的新药临床试验(IND)申请也获得美国FDA批准。该公司是2024年从斯坦福大学分拆成立的初创企业。
- 本轮融资由Insight Partners和Medical Excellence Capital领投,拥有制药背景的企业风险投资机构M Ventures(默克集团旗下)和Pfizer Ventures共同领投;现有投资者NFX、2048 Ventures及斯坦福大学也参与其中,公司累计融资额达7120万美元。
- TS-104是一款同类首创的多特异性肽-药物偶联物(PDC),它将一种设计用于结合五种实体瘤相关整合素的多特异性整合素结合肽,与多款已获批抗体药物偶联物(ADC)中使用的细胞毒性载荷MMAE偶联而成。
- 该公司将这一基于多肽的平台定位为抗体类ADC之外、用于靶向实体瘤的替代技术路线。
- 此次IND获批为首次人体I期临床试验铺平了道路,预计患者入组将于今年晚些时候启动。
PDC正试图用更小、组织穿透性更强的递送载体,搭载与ADC相同的MMAE载荷,以更低成本和更强的实体瘤可及性与ADC竞争——这是对当下肿瘤领域交易热点ADC特许经营权的正面挑战。 比融资金额更值得关注的是投资方阵容:M Ventures和Pfizer Ventures以共同领投而非单纯财务投资的身份入场,释放出两家持有ADC资产的大型药企正在为自身特许经营权对冲风险、并提前锁定对这一未经验证模态的观察窗口的信号,不排除日后合作或并购的可能。成立两年内即完成超额认购并获IND批准,速度之快显示出投资人对这一偶联物类别的强烈信心,但合作叙事能否成真,还要看I期耐受性数据。
Exclusive: Cancer biotech TwoStep gets $62.5M to take twist on ADCs into clinic ↗
双环肽库首次发现靶向难成药受体Siglec-7的非糖类抑制剂
- 利用“双环遗传编码肽库”(BiGEL)——通过化学方法将噬菌体展示肽固定为双环结构——研究人员搜寻了针对Siglec-7的抑制剂,该受体是公认极难用小分子靶向的糖结合型免疫受体。
- 通过下一代测序分析针对Siglec-7的淘选结果,筛选出数百个候选序列,其中一部分经表面等离子体共振确认为真实结合物,并通过竞争ELISA验证其能阻断Siglec-7与GD3的相互作用;机器学习模型还从测序数据中识别出活性相近的其他抑制剂。
- 构效关系研究表明,双环拓扑结构本身对活性至关重要;NMR研究发现其中一个优化先导物的结合位点并非位于经典的糖结合结构域,提示可能存在别构结合机制。
- 基于细胞的多价结合实验证实了其与Siglec-7的结合,但也观察到对不表达该受体的细胞存在明显的非特异性结合,凸显了后续优化中亟待解决的选择性问题。
真正的看点其实是那个别构位点——这个双环肽结合在经典糖结合口袋之外的位置,而大家一直以为这个靶点只有糖识别结构域可成药。对Siglec-7来说这确实令人兴奋,也开辟出一条完全不同于直接与唾液酸竞争的SAR路线。不过,细胞实验里出现的非特异性结合,在我对任何一个先导物产生感情之前都得先解决——多价效应带来的表观亲和力很容易掩盖平庸的核心结合力,这正是后期会把项目拖垮的那类假象。双环肽这个化学类别本身值得押注:易于合成,化学稳定性足以支撑反复的SAR优化,也不像DEL来源的小分子那样受制于平坦浅表的拓扑结构。