大环吡唑并三嗪类CDK7抑制剂兼具全激酶组选择性与口服暴露
- 对17元大环吡唑并三嗪骨架进行结构导向优化,得到高活性的CDK7抑制剂。
- 在逾400种激酶的组合中未见显著脱靶活性,弥补了既往CDK7抑制剂选择性差的问题。
- 细胞中引起周期阻滞、抑制转录并下调c-Myc,在三阴性乳腺癌细胞中尤为明显;口服生物利用度良好,药代呈线性。
💡 要点
CDK7在400多种激酶上结果干净实属少见,这一领域的共价抑制剂过去多依赖THZ类弹头。非共价、又有口服暴露的大环,正是我愿意拿来做转录依赖型适应症的特征。悬而未决的是靶点毒性:激酶间的选择性,并不能让你避开CDK7在正常转录中的作用。