抗体偶联药物(ADC)
18篇
罗氏与翰森达成规模更大的第二项ADC合作
- 罗氏与中国翰森制药就一批早期抗体偶联药物(ADC)项目达成合作,这是继2025年CDH17 ADC授权之后的第二笔ADC交易。
- 据报道,首付款约4亿美元,一年后再付1.1亿美元,潜在总金额超150亿美元,并含销售分成。
- 翰森主导早期开发至全球1a期,之后由罗氏负责大中华区以外的开发。
看点在于交易结构:由授权方负责推进到1a期的平台式合作,更像罗氏在为中国早期ADC成果买入期权,而不是买单一资产。超过150亿美元的标题金额多为后端里程碑,真正的信号是近5亿美元的近期现金承诺。这也让罗氏在与默沙东、辉瑞、阿斯利康争夺中国ADC资源的竞争中不落下风。
Licensing galore: Roche ties up with Hansoh on ADCs as Rani rounds out week with Chugai pact ↗
Genmab的Rina-S在铂耐药卵巢癌2期试验中显示持久缓解
- Genmab公布了ADC药物rinatabart sesutecan(Rina-S)的2期RAINFOL-01试验数据:在109例重度经治患者中,确认缓解率为45.9%。
- 中位无进展生存期为9.5个月;TD Cowen分析师认为明显优于AbbVie的Elahere所引用的5.6个月。
- 无论患者此前是否接受过Elahere治疗,以及FRα表达低或不表达,均观察到活性。
跨试验比较往往对后做的试验更有利,所以"明显更优"的说法要打折扣。不过,在FRα低表达和Elahere经治患者中有效这一点更值得关注:它把可覆盖的人群扩大到Elahere高表达标签之外,也为收购ProfoundBio提供了支持。
Genmab's latest phase 2 data spur claim ADC is 'clearly superior' to AbbVie's Elahere ↗
Summit、阿斯利康与第一三共合作评估ivonescimab联用Datroway,首项为一线TNBC III期
- Summit、阿斯利康和第一三共宣布开展临床合作,评估PD-1×VEGF双特异性抗体ivonescimab与靶向TROP2的ADC药物Datroway(datopotamab deruxtecan)联合使用。
- 合作首先开展一线三阴性乳腺癌III期研究,并计划扩展至包括肺癌在内的其他适应症。
- 各方将分担试验费用,并各自保留自家药物的开发和商业化权利。
三家公司、两个资产,没有人让出权利:这是成本分摊安排,而非许可交易。对Summit而言,把ivonescimab与已获验证的TROP2 ADC联用,等于借用了阿斯利康和第一三共在TNBC领域的可信度与临床执行力。对两家大药企来说,这是对PD-1×VEGF这一类别成本较低的对冲。至于能降低多少风险,我想先看到对照组和终点设计再判断。
Summit partners with AstraZeneca and Daiichi; Eccogene earns $50M milestone ↗
阿斯利康向Summit投资20亿美元,推动ivonescimab与其ADC联用
- 阿斯利康将购入20亿美元可转换优先股,获得Summit约12%的普通股权益(完全稀释后约10.6%)。
- 首个联用方案是将Summit的PD-1xVEGF双特异性抗体ivonescimab与阿斯利康的CLDN18.2靶向ADC用于胃肠道癌症;另签署谅解备忘录,涵盖与更多阿斯利康ADC的更广泛项目。
这是阿斯利康买席位而非买管线:以股权加联用权利代替收购或授权,无需买断资产就能贴近自己并不拥有的PD-1xVEGF类别。其押注是ADC与PD-1xVEGF联用会成为下一代肿瘤治疗骨干,而阿斯利康的ADC组合将是首选搭档。更广泛的备忘录没有约束力,最终条款才是关注点。
AstraZeneca scales Summit's PD-1xVEGF strategy with $2B investment to fuel ADC combinations ↗
改造α-鹅膏毒肽DHIle残基，获得皮摩尔级曲妥珠单抗–鹅膏毒素ADC
- 研究者围绕α-鹅膏毒肽中被认为对RNA聚合酶II抑制至关重要的4,5-二羟基异亮氨酸(DHIle)残基，系统探索了δ位的化学空间。
- 两个δ位修饰的类似物带有可直接连接接头的位点，无需再借助双环肽上的其他位置进行偶联。
- 二者均被制成曲妥珠单抗偶联物，对靶点表达细胞显示出极强的细胞毒性，支持其作为ADC载荷。
这正是我想多看到的载荷SAR工作。DHIle一直被视为不可动的位点，如今发现δ位既能容忍取代、又可直接作偶联把手，比常见的赖氨酸或Asn偶联路线更干净。接下来我最想看血浆稳定性和旁观者效应——转录抑制型载荷的成败取决于治疗窗。
默克与第一三共撤回伊非那单抗德鲁替康用于肺癌的FDA申请
- 默沙东(Merck & Co.)与第一三共(Daiichi Sankyo)自愿撤回了其B7-H3靶向抗体偶联药物(ADC)ifinatamab deruxtecan用于既往接受过治疗的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的FDA生物制品许可申请(BLA)。
- FDA反馈称,II期IDeate-Lung01试验数据未达到加速批准所需标准,这是双方合作中该药物遭遇的第二次挫折,此前曾因严重肺部不良事件而部分暂停临床试验。
- 两家公司将继续推进III期确证性试验IDeate-Lung02的患者入组,并继续在前列腺癌和食管癌等其他III期研究中评估该药物。
同一分子第二次撤回确实是个信号,但这指向的是伊非那单抗德鲁替康在SCLC上的时间表问题,而非默沙东-第一三共联盟本身的健康状况——这笔联盟的价值远不止一个BLA。与其硬扳有争议的审批,主动撤回是更审慎的策略,能保住IDeate-Lung02确证性数据包的完整性。但每拖一年,其他瞅准B7-H3靶点的ADC竞品就多一分追赶的空间。
Merck, Daiichi scrap FDA application for B7-H3 ADC in lung cancer ↗
GSK在Hansoh合作取得III期成功后 加速推进"东西平衡"战略
- 2023年,GSK与中国翰森制药(Hansoh Pharma)达成协议,获得两款分别靶向B7-H3和B7-H4的抗体偶联药物(ADC)在中国以外地区的开发权益,首付款合计约2.7亿美元。
- 此后,B7-H3靶点ADC在复发性小细胞肺癌的III期试验中显示中位总生存期达18.5个月,并在骨肉瘤试验中显著延长无进展生存期。
- GSK计划为B7-H4靶点ADC新增五项III期试验,进一步强化其自研与中国授权资产并重的肿瘤管线战略。
2.7亿美元的首付款如今看来简直是捡了便宜——SCLC总生存期获益的三期成功,再加上骨肉瘤的PFS阳性结果,放到今天肯定要卖出更高的价钱,这正是阿斯利康、默沙东、辉瑞纷纷抢购中国ADC资产的原因。再为B7-H4安排五项三期试验,不是留个选择权那么简单,而是GSK真金白银押注中国来源管线的信号。
GSK aiming to 'balance West and East' after Hansoh deal success showed China's potential ↗
GSK以最高13亿美元引进和黄医药首创KRAS-EGFR抗体靶向偶联药物HMPL-A830
- 和黄医药与葛兰素史克(GSK)子公司就HMPL-A830达成独家开发与许可协议,该药物是首创的KRAS-EGFR抗体靶向治疗偶联物(ATTC)。
- HMPL-A830将高选择性、高效力的小分子KRAS抑制剂载荷与抗EGFR抗体偶联,可将抑制剂选择性递送至EGFR高表达的肿瘤细胞,同时阻断EGFR信号通路。
- GSK获得除中国大陆、香港、澳门和台湾以外的全球开发和商业化权利,上述地区权利由和黄医药保留。
- 交易条款包括1.10亿美元首付款、最高12.95亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款,以及基于净销售额的分级特许权使用费。
- 和黄医药将负责全球I期临床开发项目,预计于2026年下半年启动;后续临床开发和商业化由GSK负责。
- 初期临床开发将聚焦结直肠癌、胰腺癌和肺癌。
GSK又一次靠License-in中国资产来填补肿瘤管线,而非依赖自研——加入了争抢HUTCHMED资产的ADC/偶联药物交易热潮。交易结构很能说明问题:1.1亿美元首付款仅占12.95亿美元总金额上限的约8.5%,体现了"有信心但留有余地"的典型早期(临床前/1期)资产定价逻辑——GSK目前买的主要是选择权,真正的大额支付要等临床数据说话。ATTC这一设计思路——用EGFR抗体搭载小分子KRAS抑制剂载荷——在日趋拥挤的KRAS赛道上提供了差异化打法,既避开了传统细胞毒性ADC的毒性负担,又实现了肿瘤选择性递送。而HUTCHMED保留大中华区权益,再次印证其"海外授权、本土自营"的一贯打法。
GSK to license Hutchmed's KRAS-EGFR cancer drug for $110M upfront ↗
铁(II)激活型偶联物实现HDAC抑制剂帕诺比诺司他的肿瘤条件性释放
- 基于异羟肟酸的HDAC抑制剂存在对金属酶选择性差、且异氰酸酯代谢物可能带来遗传毒性风险的问题。
- 该研究将此前报道的铁(II)激活型药物递送平台应用于泛HDAC抑制剂帕诺比诺司他，构建偶联物以实现肿瘤条件性释放。
- 在多发性骨髓瘤细胞系模型中，该偶联物成功实现了HDAC活性的笼蔽化，其生物电子等排对照偶联物相较游离异羟肟酸表现出遗传毒性的减轻。
- 后续研究确定羧酸酯酶CES1是导致帕诺比诺司他偶联物在体外和体内出现意外蛋白水解不稳定性的原因。
- 这一发现被列为未来工作的重点，旨在通过肿瘤条件性激活进一步降低异羟肟酸相关的毒性与致突变性。
把帕诺比诺司他的异羟肟酸基团藏在Fe(II)触发开关背后，是解决这个化学型长期以来因异氰酸酯代谢物而背负的遗传毒性问题的一个合理思路；生物电子等排对照物的遗传毒性确实低于游离药物，这正是在把任何HDAC抑制剂称为"更安全"之前我想看到的数据。 但真正让我在意的是CES1这个发现——偶联物无论在体外还是体内都被这种酯酶啃食，这正是干净的多发性骨髓瘤细胞实验永远不会提前警示你的失败模式。这不是脚注，而是下一轮迭代必须面对的设计难题：要么绕开CES1识别基序重新设计，要么加一层正交掩蔽。 比起在IND申报阶段才发现这个问题，我更愿意现在就看到它被报道出来——对任何在开发Fe(II)可激活载荷、不限于这一个异羟肟酸的人来说，这都是一条有用的警示性数据。
百时美施贵宝终止与Orum合作开发的抗癌药物ORM-6151
- 百时美施贵宝（BMS）在审查了I期临床数据后，终止了其从 Orum Therapeutics授权引进的在研降解剂-抗体偶联物（DAC）ORM-6151的开发。
- ORM-6151将抗CD33抗体与GSPT1分子胶降解剂载荷结合，基于Orum的靶向蛋白降解+靶向递送（TPD²）平台构建；与递送细胞毒性药物的经典抗体药物偶联物（ADC）不同，DAC是一类较新的偶联物，其递送的载荷是蛋白降解剂。
- 该药物此前处于针对急性髓系白血病（AML）和高危骨髓增生异常综合征（MDS）的I期临床试验阶段。
- BMS于2023年以1亿美元预付款从Orum获得ORM-6151的许可。
- BMS于2026年9月16日通知Orum终止该项目，由此免除了最高8000万美元剩余里程碑付款的义务，而Orum将保留已收到的1亿美元预付款。
这里的解读并不是说DAC这类模式已经完蛋——GSPT1降解剂载荷本身就带有与抗体递送机制无关的已知血液毒性风险，所以这更像是靶点/载荷组合本身的失败，而非对Orum TPD²平台的否定。 不过ORM-6151曾是大药企手中进展最快、关注度最高的DAC资产，它的出局无疑会让整个偶联降解剂这一新兴类别，在任何资产走到关键性试验之前就面临更严格的审视。 更值得玩味的是交易结构本身：Orum将1亿美元预付款全额入账且无需退还，而BMS却承担了I期临床的全部支出，并放弃了高达8000万美元的里程碑付款——这是一种常见的结构，生物技术公司为“可选权”而非“结果”获得回报。对Orum而言，恰恰在需要向未来授权合作伙伴证明平台持久性的关键节点，失去了旗舰合作项目，这才是真正的阴影。
Bristol Myers scraps Orum-partnered cancer drug after reviewing Phase 1 data ↗
英美药价协议后 英国NHS将资助阿斯利康乳腺癌药物Enhertu
- 英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)决定,在化疗后用于HER2低表达的转移性或不可切除乳腺癌患者时,英格兰NHS将报销Enhertu(德曲妥珠单抗),推翻了2024年7月因成本效益问题作出的拒绝决定。
- 此次政策转变源于英美两国达成的药品定价协议,促使NICE提高了成本效益(支付意愿)阈值并修订了评估方法,使一些价格更高的创新药物首次具备报销资格。
- Enhertu是阿斯利康与第一三共共同开发的抗体偶联药物(ADC),据报道相较于单纯化疗能显著延长此类患者的生存期,但获益幅度因试验和亚组而异。
- 预计英格兰约有1,000名患者将因此获得治疗机会,最快可在决定公布后数日内开始治疗。
NICE在双边贸易协议的推动下,永久性地提高了其支付意愿阈值——这才是这条新闻真正的看点,而不是标题里"约1000名患者"这个数字。这不是一次性个案,而更像是一个可复制的模板——面临财政紧缩与用药可及压力两难的其他国家政府,以及正在与NICE谈判的其他药企,都会拿这个先例说事。 对阿斯利康和第一三共而言,这实际上为Enhertu在其他成本敏感的美国以外市场(如加拿大、澳大利亚、部分欧洲国家)的报销谈判增添了一个更有力的参照案例。 往更大层面看,这等于抬高了NICE对高价ADC及新一代肿瘤药物的支付上限,惠及的不只是这一款药物,而是整个正排队等待英国上市的肿瘤ADC管线。 接下来值得关注的是,两家公司是否会以这个新阈值为参照,来为Enhertu的其他适应症或未来的ADC产品定价。
England to cover AstraZeneca breast cancer drug, a result of U.K.-U.S. drug pricing deal ↗
抗体导向PROTAC偶联物通过抑制细胞外囊泡分泌阻断肿瘤-基质串扰
- 研究团队开发了Ctx-ETAC,一种降解剂-抗体偶联物,将已获批的抗EGFR抗体西妥昔单抗与工程化PROTAC载荷结合,通过生物正交连接反应,以一个确定且可控的抗体载药比连接两者。
- 该PROTAC载荷由吲哚美辛衍生的COX-2配体与招募VHL的多肽组成,通过组织蛋白酶B可切割的连接臂相连,使降解剂仅在EGFR阳性肿瘤细胞及活化的癌相关成纤维细胞内被选择性释放。
- 在两类细胞中降解COX-2可显著减少细胞外囊泡的分泌,切断肿瘤与基质之间的关键信号通路,并使成纤维细胞转向静止、不利于肿瘤生长的表型。
- 在肺癌异种移植模型中,Ctx-ETAC的肿瘤抑制效果明显优于西妥昔单抗单药治疗,且未观察到额外的全身毒性,为靶向肿瘤微环境的降解策略提供了治疗前景的支持。
"总算来了一个不只是'换了个花哨弹头的ADC'的DAC"——载荷从细胞毒素换成了VHL-PROTAC降解剂,意味着疗效不再依赖于对每个被内吞抗体的暴力式毒杀,而是催化性、事件驱动式的靶点清除。 靶点选得聪明。COX-2不是致癌驱动基因,而是基质里的"管道工程"。不去正面硬刚EGFR耐药突变,而是切断胞外囊泡(EV)分泌来瓦解肿瘤-成纤维细胞的串扰,这和惯常的"降解驱动蛋白"那套SAR逻辑完全不是一个路数。 化学部分毫不炫技——吲哚美辛衍生的COX-2配体、VHL肽、组织蛋白酶B可切割连接子、DAR受控的生物正交偶联。这恰恰是重点:朴实到近乎无聊的可操作性,才是一个真正能落地转化的偶联平台该有的样子。 真正的考验在于,COX-2/EV沉默能否在富含成纤维细胞的耐药肿瘤里同样奏效,而不只是在干净的异种移植模型里好看。但作为"微环境导向降解"这条路子正从概念走向成熟的证据,这个结果相当有说服力。
美英药价协议促成 英国NHS将报销阿斯利康乳腺癌药Enhertu
- Enhertu(trastuzumab deruxtecan)是阿斯利康与第一三共共同开发的HER2靶向抗体药物偶联物(ADC),英国NHS现将其纳入HER2低表达转移性乳腺癌患者的报销范围。
- 此举扭转了英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)2024年7月对该适应症的拒绝决定,结束了长期以来的用药可及性争议。
- 此次报销源于NICE与相关方达成的新协议,背景是2025年12月宣布的美英药价协议,该协议将NICE的成本效益(每质量调整生命年,QALY)阈值从约2万至3万英镑上调至2.5万至3.5万英镑。
- 2026年8月27日发布的一套新的生活质量评估方法也促成了此次重新评估。
- 英国预计每年约有1000名HER2低表达转移性乳腺癌女性患者因此新获用药资格,研究显示该药可带来平均约六个月的生存期延长。
药物本身和数据自2024年NICE驳回以来毫无变化——这本质上是支付方经济学的胜利,而非临床层面的胜利,不要把两者混为一谈。真正发生变化的是NICE的成本效益门槛,从约2万-3万英镑/QALY上调至2.5万-3.5万英镑,而这是美英药品定价协议政治博弈的产物,并非新的临床数据。这才是关键——这是该协议催生的首个具体商业成果,也为其他被NICE拒绝的资产提供了一份现成的申诉模板。从商业角度看,英格兰每年约1000名患者对阿斯利康/第一三共的Enhertu全球业务而言只是九牛一毛,真正的价值在于先例而非收入。值得关注的是,其他ADC及HER2-low竞品如今面对的成本效益门槛实质性降低,竞争格局可能因此重塑。
England to cover AstraZeneca breast cancer drug, a result of U.K.-U.S. drug pricing deal ↗
双功能吡啶连接子实现顺序、稳定的生物偶联
- 把硫蒽鎓离去基团和氟标签整合到同一吡啶骨架上,即可依次实现与烷基胺、再与半胱氨酸硫醇的化学选择性偶联。
- 由此形成的芳基-半胱氨酸连接具有非手性且稳定的特点,克服了现有生物偶联方法常见的可逆连接或立体化学不均一等局限。
- 该反应在两步偶联中均表现出优异的官能团兼容性和高化学选择性,适用于复杂的肽和蛋白质。
- 该平台已用于肽的后期多样化与订书肽化(stapling)以及蛋白质的位点选择性功能化。
- 研究人员还利用该方法构建了靶向HER2的抗体药物偶联物MRG002的类似物,可调节药物抗体比,且相较于传统连接化学,其在血清中的载荷保留率有所提升。
马来酰亚胺-半胱氨酸偶联的老毛病谁都清楚——逆迈克尔反应让载荷在血液循环中悄悄脱落,DAR也远没有说明书上那么稳定。这个吡啶/硫蒽鎓双功能骨架就是冲着这个问题去的:生成的芳基硫醚是非手性且水解稳定的,不用再担心非对映异构体混合物,也不用担心和血清巯基发生连接子交换。 先偶联胺、再偶联半胱氨酸,在同一个骨架上实现顺序化学选择性——这不是又一个NHS酯化学的变体,而是对正交载荷/标签安装真正有用的工具。 真正让我留意的是,他们没有止步于多肽订书肽的演示,而是构建了DAR可调的HER2 ADC(MRG002类似物),并证明其血清载荷保留率优于传统连接化学——这才是让方法学从学术噱头变成值得试用的证据。硫蒽鎓试剂的放大生产和成本,将决定它能否最终在GMP产线上取代马来酰亚胺。
新型高喜树碱有效载荷简化ADC药物设计
- 以DXd为代表的喜树碱类有效载荷目前主导着抗体药物偶联物(ADC)的设计,是Enhertu系列等已获批药物的核心成分。
- 研究人员开发出一种新型高喜树碱类似物H2,其采用简化的七元环(羟丁基)结构,避免了DXd类有效载荷所需的复杂多步F环合成。
- H2在保持强效内在细胞毒性的同时,其抗水解稳定性较以往的高喜树碱设计有显著提升。
- 搭载H2的曲妥珠单抗ADC候选药物在体外表现出强烈的旁观者杀伤效应和抗增殖活性,效果与T-DXd相当。
- 在HER2阳性异种移植肿瘤模型中,基于H2的偶联物显示出与基准药物T-DXd相当的抗肿瘤疗效。
- 这些结果表明,这种简化的高喜树碱骨架是一类具有前景、且更易于合成的下一代ADC有效载荷。
• 从机制上讲没有新意——H2依然是DXd这一谱系里的拓扑异构酶I毒剂,所以这更像一篇工艺/合成路线论文,而不是药理学论文,这点我完全能接受。 • 真正有价值的地方在于砍掉了多步F环合成:一个效力与DXd相当、但更容易放大生产的有效载荷,在原料成本和批次一致性上更有优势——过了发现阶段,这些和IC50同样重要。 • 水解稳定性的提升才是我真正想追的数字——循环中有效载荷/连接子的不稳定性,往往比内在效力本身更能拖累治疗窗。 • 在一个异种移植模型里“匹配T-DXd”只能说明疗效在同一量级,并不代表药代动力学、耐受性或治疗窗也等效——在把它称为DXd替代品之前,我想看到连接子兼容性数据(可裂解与不可裂解)、DAR优化,以及扎实的体内毒理数据。 • 不管怎样,看到有效载荷摆脱对DXd/MMAE的依赖走向多元化是好事——即便H2本身还没到临床,也值得作为备选化学骨架记下来。
Homocamptothecin Payloads with Enhanced Potency for Antibody-Drug Conjugates ↗
TwoStep Therapeutics完成6250万美元融资并获FDA批准,推进抗体ADC之外的肽偶联物疗法
- TwoStep Therapeutics于2026年9月10日宣布完成超额认购的6250万美元A轮融资,同时其主要候选药物TS-104的新药临床试验(IND)申请也获得美国FDA批准。该公司是2024年从斯坦福大学分拆成立的初创企业。
- 本轮融资由Insight Partners和Medical Excellence Capital领投,拥有制药背景的企业风险投资机构M Ventures(默克集团旗下)和Pfizer Ventures共同领投;现有投资者NFX、2048 Ventures及斯坦福大学也参与其中,公司累计融资额达7120万美元。
- TS-104是一款同类首创的多特异性肽-药物偶联物(PDC),它将一种设计用于结合五种实体瘤相关整合素的多特异性整合素结合肽,与多款已获批抗体药物偶联物(ADC)中使用的细胞毒性载荷MMAE偶联而成。
- 该公司将这一基于多肽的平台定位为抗体类ADC之外、用于靶向实体瘤的替代技术路线。
- 此次IND获批为首次人体I期临床试验铺平了道路,预计患者入组将于今年晚些时候启动。
PDC正试图用更小、组织穿透性更强的递送载体,搭载与ADC相同的MMAE载荷,以更低成本和更强的实体瘤可及性与ADC竞争——这是对当下肿瘤领域交易热点ADC特许经营权的正面挑战。 比融资金额更值得关注的是投资方阵容:M Ventures和Pfizer Ventures以共同领投而非单纯财务投资的身份入场,释放出两家持有ADC资产的大型药企正在为自身特许经营权对冲风险、并提前锁定对这一未经验证模态的观察窗口的信号,不排除日后合作或并购的可能。成立两年内即完成超额认购并获IND批准,速度之快显示出投资人对这一偶联物类别的强烈信心,但合作叙事能否成真,还要看I期耐受性数据。
Exclusive: Cancer biotech TwoStep gets $62.5M to take twist on ADCs into clinic ↗
新型偶联化学在结合靶点时释放药物,无需内吞作用
- 研究人员提出了一种"结合即释放"(binding-to-release, BTR)策略,药物偶联物一旦结合靶点即可直接释放载药,而无需依赖受体介导的内吞作用。
- 该方法采用一种受SuFEx点击化学启发的新型生物偶联反应——磷(V)-苯酚交换(PhoPEx),其设计使结合口袋内的化学反应本身就能在偶联物结合靶点后将药物释放出来。
- 由于只有少数药物靶点能够实现高效内吞,这种结合触发的释放机制有望将偶联疗法拓展到那些内化效率较差的靶点上。
- 作者描述了以成纤维细胞活化蛋白(FAP)为靶点的偶联物概念验证研究,评估范围从体外实验一直延伸到患者来源的组织样本。
巧妙之处在于拓扑结构设计:只有当结合口袋中恰好有一个亲核残基(如Ser/Tyr/Lys)足够靠近P(V)中心时,这套机制才能成立——所以这并非通用解法,更像是需要针对每个靶点单独设计的问题,取决于口袋几何构型是否配合。SuFEx已经证明了自己足够稳健,能成为一个真正的点击化学平台,但PhoPEx的释放动力学和选择性能否在FAP之外的靶点上同样成立,才是真正悬而未决的问题——在患者组织中的概念验证令人鼓舞,但目前也仅限于一个靶点。我真正欣赏的是,它把释放机制彻底从内吞和溶酶体加工中解耦出来,而这恰恰是大多数ADC类方法在应对不内吞或转运缓慢的表面受体(如GPCR、部分离子通道、FAP这类基质标志物)时的实际瓶颈。如果这套化学能够推广开来,那将是偶联药物可及靶点空间的实质性扩展,而不只是连接子层面的小改进。
A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery ↗
基因泰克引进DualityBio新一代ADC载荷平台,剑指TOPO1耐药肿瘤
- 基因泰克引进DualityBio新一代ADC载荷平台"DUPAC",协议为首付款4500万美元,加超10亿美元的开发、监管与销售里程碑款,以及分级销售提成。
- 上海DualityBio负责基因泰克指定肿瘤靶点的ADC发现及至1a期的早期临床,此后基因泰克获得独家权利推进后期开发与商业化。
- 交易核心是应对载荷耐药问题——拓扑异构酶1(TOP1)抑制剂类载荷支撑着当前大多数ADC(含DualityBio自身与BioNTech合作的HER2资产),随着ADC被用于更早期治疗线,耐药肿瘤比例上升。
- DUPAC被定位为对TOP1耐药肿瘤仍保持活性的新一代载荷。
- 此次合作延续了DualityBio 2023年与BioNTech的授权交易(超15亿美元),也印证了跨国药企从中国biotech引进ADC载荷技术的趋势。
首付4500万美元、里程碑款超10亿美元——这一后置式付款结构对基因泰克而言近乎一份低成本的看涨期权:早期发现与1a期风险由DualityBio承担,只有DUPAC真正跨过"对耐药肿瘤仍然有效"这一核心门槛,基因泰克才会大额付款。金额低于2023年与BioNTech的交易(超15亿美元),或暗示范围更窄、条款更保守。战略层面,这是罗氏/基因泰克提前对冲一个全行业都将面对的问题——TOP1载荷支撑着几乎整个现有ADC世代(包括Enhertu),耐药性迟早会波及所有玩家。基因泰克选择不自建载荷研发能力,转而加入辉瑞/Seagen、艾伯维/ImmunoGen从中国引进ADC创新的行列。对DualityBio来说,三年内第二次拿下重量级跨国合作,才是印证平台型商业模式可行性的最大意义。DUPAC能否真正战胜耐药肿瘤,仍是尚待验证的临床问题。
Roche bets $1B+ on DualityBio's ADC tech to tackle TOPO1 resistance ↗