免疫检查点与先天免疫
16篇
阻断棕榈酰化的口服STING抑制剂在炎症模型中显示疗效
- 研究者构建了四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪系列,作为STING抑制剂;STING是多种干扰素病和自身免疫病背后的天然免疫接头蛋白。
- 先导化合物37在细胞中抑制STING效果显著,口服暴露良好,安全性也较理想。
- 其机制是阻止STING棕榈酰化,从而关闭下游信号通路。
- 口服给药在化学刺激急性模型和Trex1缺陷小鼠等模型中减轻了炎症。
此前STING抑制剂多为工具化合物或共价结合物,而一个靠阻断棕榈酰化起效、可口服的化学型,等于为该靶点提供了另一条思路。我想知道它究竟是结合Cys91口袋还是作用于更上游,这决定了对其他棕榈酰化蛋白的选择性。对自身免疫适应症而言,Trex1小鼠的数据最有说服力。
从红斑狼疮用TLR7/8双重拮抗剂中设计剔除BRD4风险
- 对2-(吡啶-2(1H)-酮)吲哚进行基于结构的优化,得到渗透性更好、离子通道活性更低、稳态分布容积更小的TLR7/8双重拮抗剂。
- 早期吡啶酮先导化合物出人意料地抑制免疫细胞增殖,团队推测原因是BRD4脱靶。
- 通过优化去除BRD4结合后,抗增殖效应消失,而在人全血中对TLR7/8驱动的IL-6产生仍保持强效抑制。
细胞组合中出现异常毒性,先提出机制假说,再用SAR把两种活性分开,这是表型导向脱靶排查的一个干净范例。内体TLR7/8拮抗剂既要能透膜又要高选择性,而平面性强的杂芳环很容易落入BRD4这个陷阱。把这一办法借用到其他骨架之前,我想先看吡啶酮在TLR7/8二聚体界面的结合模式。
口服STING抑制剂D4在重症急性胰腺炎模型中减轻胰腺损伤
- 通过构效关系研究发现D4,可直接结合STING,抑制其寡聚化及下游TBK1/IRF3信号。
- 在巨噬细胞中恢复吞噬、自噬流和线粒体功能,并抑制NLRP3相关的细胞焦亡。
- D4口服暴露良好,高剂量耐受,在雨蛙素/LPS模型中减轻胰腺损伤和酶水平;敲低STING得到类似保护。
多数STING项目是为肿瘤找激动剂,而用口服抑制剂治疗急性炎症则是另一种思路。敲低能复现表型,在机制上令人放心,但STING配体口袋的种属差异出了名地大,我想知道它在不同物种中的表现,以及患者的急性期给药窗口是否现实。
Discovery of Novel STING Inhibitors for the Treatment of Severe Acute Pancreatitis ↗
阿魏酸PROTAC降解TLR4,保护血管内皮细胞
- 以活性较弱的天然产物阿魏酸为基础合成6个PROTAC,在HUVEC中评估TLR4降解和细胞迁移。
- 先导化合物FP-4可降解TLR4,抑制TLR4/MyD88–NF-κB通路及TNF-α、ICAM-1、VCAM-1表达。
- 斑马鱼实验也显示保护作用,将PROTAC的应用拓展到肿瘤之外。
用PROTAC挽救弱效天然产物配体思路巧妙,但TLR4是膜受体,关于涉及哪种E3连接酶以及是否依赖三元复合物,证据仍然单薄。在相信该机制之前,我想看到连接酶和蛋白酶体抑制剂的挽救实验。
硼酸类ENPP1抑制剂在肿瘤相关pH下仍保持活性
- ENPP1在肿瘤微环境中水解cGAMP,从而削弱STING介导的抗肿瘤免疫。
- 受磷酸酯类抑制剂STF-1084启发,团队设计了以硼酸为锌结合基团的非核苷类抑制剂,得到在不同pH下仍保持强效的化合物36。
- 化合物36在体外增强cGAMP介导的STING激活;在同系CT26肿瘤模型中单药即可抑制肿瘤生长,与奥沙利铂联用有协同作用,且未见毒性。
磷酸/膦酸类ENPP1配体长期受渗透性和暴露量所困,改用硼酸作锌结合基是更干净的路线。针对酸性环境保持活性的设计很聪明,因为那正是这个酶起作用的地方。不过腹腔给药的单药效果一般,我接下来最想知道口服暴露量和硼酸的稳定性。
Development of pH-Resilient Boronic Acid ENPP1 Inhibitors for STING-Mediated Cancer Immunotherapy ↗
手性咪唑喹啉的TLR7/8激动与拮抗活性取决于立体化学
- 合成了手性咪唑喹啉化合物库,并在HEK-Blue hTLR7和hTLR8报告细胞中进行评价。
- 构效关系研究得到强效的TLR7/8双重激动剂,同一系列中也得到双重拮抗剂。
- 活性取决于立体化学,可能是因为两种对映体在TLR7/8结合口袋中的相互作用不同。
同一咪唑喹啉家族在立体化学调控下既出激动剂又出拮抗剂,这说明早期就该做出两种对映体。对佐剂或自身免疫项目来说,这种切换很有用,但仅凭报告细胞数据只能算苗头,我还想看原代细胞的细胞因子谱来确认。
源自伊曲茶碱的噻吩并嘧啶酮类口服NLRP3抑制剂,用于结肠炎
- 抗帕金森病药物伊曲茶碱表现出中等的NLRP3抑制活性,经优化得到噻吩并嘧啶酮系列。
- 先导化合物L22的活性约为伊曲茶碱的十倍,直接结合NLRP3的NACHT结构域并阻断炎症小体组装。
- 它具有口服生物利用度,缓解了DSS结肠炎模型症状,急性和亚急性毒性研究显示安全性良好。
从已上市药物的脱靶活性出发,在成药性上占得先机,直接结合NACHT结构域也是理想的机制。不过NLRP3赛道很拥挤,真正的考验是L22在活性和暴露量上与临床阶段抑制剂相比如何。
阿斯利康向Summit投资20亿美元,推动ivonescimab与其ADC联用
- 阿斯利康将购入20亿美元可转换优先股,获得Summit约12%的普通股权益(完全稀释后约10.6%)。
- 首个联用方案是将Summit的PD-1xVEGF双特异性抗体ivonescimab与阿斯利康的CLDN18.2靶向ADC用于胃肠道癌症;另签署谅解备忘录,涵盖与更多阿斯利康ADC的更广泛项目。
这是阿斯利康买席位而非买管线:以股权加联用权利代替收购或授权,无需买断资产就能贴近自己并不拥有的PD-1xVEGF类别。其押注是ADC与PD-1xVEGF联用会成为下一代肿瘤治疗骨干,而阿斯利康的ADC组合将是首选搭档。更广泛的备忘录没有约束力,最终条款才是关注点。
AstraZeneca scales Summit's PD-1xVEGF strategy with $2B investment to fuel ADC combinations ↗
二氢吡啶骨架催生新型Caspase-1抑制剂
- 报道了一系列基于二氢吡啶骨架(该杂环骨架更常见于钙通道药物)构建的新型caspase-1靶向小分子。
- 通过体外荧光酶活性检测表征其抑制活性,并进一步开展细胞成像研究以观察细胞内caspase-1活性。
- 鉴于caspase-1在炎症小体驱动的炎症信号通路中的核心作用,将这些化合物定位为早期先导化合物。
二氢吡啶作为L型钙通道的把关者已经活跃了几十年,看到这一骨架被重新指向caspase-1,恰恰提醒我们:一个合成上好操作、性质稳定的骨架并不需要被局限在原来的靶点类别里。不过摘要在活性和选择性数据上相当单薄——就目前而言,这更像是针对炎症小体靶点的骨架多样化尝试,还称不上是经过验证的先导化合物。
新型二氢吡啶衍生物成为强效Caspase-1拮抗剂
- 研究报告了一系列新型二氢吡啶衍生小分子，作为炎症小体信号通路核心半胱氨酸蛋白酶——Caspase-1的拮抗剂。
- Caspase-1的激活可促使促炎细胞因子IL-1β和IL-18成熟，因此长期以来一直是炎症及炎症小体相关疾病研究的重要靶点。
- 二氢吡啶骨架通常与钙通道药理学相关，本研究首次将其作为Caspase-1拮抗作用的化学母核加以探索。
- 研究者通过体外荧光酶学检测法对化合物的Caspase-1拮抗活性进行了表征。
- 除生化检测外，研究还采用细胞成像技术考察化合物在细胞环境中的行为及靶点结合情况。
- 该研究发表于《ChemMedChem》，将这一二氢吡啶系列作为进一步开展Caspase-1／炎症小体导向药物化学研究的构效关系起点。
第一反应:这不就是硝苯地平骨架吗,居然出现在caspase-1的SAR表里。这一步挺大胆,甚至有点冒险——DHP在化学骨架里算是药理学「负担」最重的一类,所以在为这个苗头化合物兴奋之前,我会立刻要求做L型钙通道的对照筛选,以及更广泛的Cav/hERG panel;把靶点换成蛋白酶,不代表那个血管舒张的隐患就凭空消失了。 caspase-1本身倒是个合理的靶点——活性位点半胱氨酸可成药,拟肽类抑制剂也有先例可循——但这里真正的难点不是效力,而是在caspase家族内部的选择性。 荧光酶活实验加细胞成像的组合,方法论上是对的:光看生化IC50,根本分不清是真正的拮抗作用,还是聚集、螯合,或者脱靶打到了其他通道;成像至少能在投入完整选择性筛选之前,先做一轮细胞层面靶点结合的早期核查。
Hsc70招募型降解剂利用分子伴侣介导自噬实现靶向蛋白降解
- 研究人员开发了Hsc70介导的靶向嵌合体（Hsc70TAC），这是一类双功能小分子，通过将Hsc70结合配体与目标蛋白（POI）配体连接而成，通过分子伴侣介导自噬（而非PROTAC所依赖的泛素-蛋白酶体途径）诱导目标蛋白降解。
- 该策略有望扩大可降解靶点的范围，包括部分胞质蛋白和细胞膜蛋白，并为应对与蛋白酶体依赖型降解剂相关的耐药风险提供了替代途径。
- 研究在多种蛋白类别中验证了该方法的降解活性，包括转录调控因子BRD4、调控蛋白MDM2，以及细胞膜免疫检查点蛋白PD-L1，涵盖多种细胞背景。
- 一种靶向BRD4的先导化合物B-2表现出良好的药代动力学特性，并在体内实现了显著的BRD4降解，为Hsc70TAC这一新模式的进一步开发提供了支持。
一条彻底绕开CRBN/VHL的降解途径，不管靶点是什么都值得关注——CMA招募完全跳过泛素-蛋白酶体那套工具箱，理论上应该与那些拖垮 PROTAC临床候选物的耐药机制（新底物突变、E3下调）正交。 我最想追的结果是PD-L1——通过LAMP2A转移将一个膜蛋白拉入分子伴侣介导自噬，这是基于UPS的PROTAC在结构上根本做不到的事。 让我保持怀疑的是Hsc70这一端的配体——KFERQ基序识别天生就杂乱，所以在信任这套SAR之前，选择性和脱靶伴侣底物干扰都需要认真核查。B-2的体内PK数据和干净的BRD4降解至少把连接子/合成化学这一块的风险降下来了，足以把它当作一个平台而不只是概念验证来看待。
老药新用:奥马韦洛酮以“分子撬棒”机制降解STING蛋白
- 奥马韦洛酮是一种已获FDA批准的Nrf2激活剂,最初被批准用于治疗弗里德赖希共济失调,此次被重新用于靶向STING蛋白。
- 该药物结合于STING配体结合结构域的底部,使蛋白质折叠结构失稳。
- 这一失稳作用触发STING发生K27连接的多聚泛素化,进而被蛋白酶体降解——即所谓“分子撬棒”式机制。
- 与经典的PROTAC型双功能降解剂不同,奥马韦洛酮是单一小分子,直接使STING失稳,而无需借助“配体-连接子-E3连接酶”的构造。
- 在老龄小鼠体内,奥马韦洛酮治疗降低了由STING通路驱动的与衰老相关的炎症(“炎症性衰老”)。
这是一种单分子降解剂,既不是经典的PROTAC,也不是分子胶——这才是真正有意思的地方。"分子撬棍"这个说法听起来像营销词,但从机制上看,更像是配体诱导的构象失稳,从而暴露出一个可被识别的降解决定子(degron):这更接近疏水标签(hydrophobic tag)的逻辑,而不是E3招募化学——不需要连接子设计,也不需要三元复合物工程。如果这个机制站得住脚,化学上确实很优雅。 真正吸引人的地方在于,omaveloxolone的安全性和药代性质已经是现成的——如果这个重定位真的成立,就能省去至少十年的毒理学工作。但凭我做化合物分诊的直觉,这更像是意外发现的多靶点药理学(polypharmacology),而不是刻意设计的构效关系——Nrf2激动剂的药效团当初根本不是为STING的结合口袋设计的。而且目前的信息来源是二手的表征数据,还没有一手的结构证据——在我完全相信"撬棍"机制、而不是把它归结为普通的蛋白稳态应激之前,我想先看到共晶结构或HDX-MS的直接结合证据。
BioNTech的CTLA-4靶向药物在肺癌三期试验中使生存期近乎翻倍,但耐受性面临挑战
- 戈替妥班(BNT316/ONC-392)是BioNTech与合作伙伴OncoC4开发的一款靶向CTLA-4的单克隆抗体,旨在选择性清除肿瘤微环境中的调节性T细胞。
- 该药物在全球3期PRESERVE-003试验第一阶段的最新数据已在2026年IASLC世界肺癌大会上公布。
- 试验入组对象为既往接受过免疫治疗和化疗后病情进展的转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
- 与多西他赛化疗相比,戈替妥班将中位总生存期几乎提高一倍,达到18.5个月(化疗组为10.0个月),差异具有统计学意义且临床意义显著(风险比0.56)。
- Fierce Biotech的报道指出,在获得生存获益的同时,该药物也面临耐受性方面的挑战。
- PRESERVE-003的关键性第二阶段目前仍在全球160多个研究中心持续进行。
CTLA-4这个靶点历史包袱不轻——伊匹木单抗的毒性问题早就把这一类药物挤到了联合治疗的配角位置。戈替斯托巴特的核心卖点是"选择性清除肿瘤微环境内的Treg细胞就能解决伊匹木单抗解决不了的耐受性问题",但当"生存获益"和"耐受性担忧"出现在同一条新闻里时,这才是分析师真正该盯的矛盾点,而不是一句无关紧要的补充。话虽如此,在免疫治疗和化疗都失败的鳞状NSCLC人群中把中位总生存期几乎翻倍(18.5个月对10.0个月,HR 0.56)绝非易事——这可能是BioNTech迄今在mRNA疫苗之外最有说服力的肿瘤管线证据,对其业务多元化叙事意义不小。别忘了这本质上是OncoC4的资产,BioNTech只是合作方:如果二期数据同样干净,OncoC4在与BioNTech的里程碑分成、交易条款上的话语权会明显增强。市场层面,生存数据本身足以成为重新估值的催化剂,但"耐受性担忧"与之同框出现,意味着在关键队列的停药率和三级以上不良事件数据公布前,乐观情绪大概率会被压制。
BioNTech's CTLA-4 drug improves survival in phase 3 cancer trial but poses tolerability challenge ↗
BioNTech/OncoC4的Gotistobart在难治性肺癌关键期数据公布前显示生存期近乎翻倍
- BioNTech与OncoC4公布了3期PRESERVE-003试验中转移性鳞状非小细胞肺癌队列第一阶段的总生存期数据,该数据先于关键性的第二阶段读出结果公布。
- Gotistobart(BNT316/ONC-392)是一种pH敏感型抗CTLA-4抗体,设计用于选择性清除肿瘤微环境中的调节性T细胞,这一机制有别于伊匹木单抗等传统CTLA-4阻断剂。
- 在87例既往接受过PD-(L)1抑制剂和铂类化疗后进展的随机患者中,中位总生存期几乎翻倍:gotistobart组为18.5个月,多西他赛组为10.0个月(风险比0.56)。
- 两组≥3级治疗相关不良事件发生率相近(44.4%对48.8%),安全性特征被描述为可控。
- 以总生存期为主要终点的关键性第二阶段目前正在全球160余家中心开展。
真正的差异化在于机制本身,而不只是疗效数据:通过pH选择性、肿瘤局部清除Treg的设计,总生存期较多西他赛几乎翻倍,而≥3级毒性与化疗基本持平——这是伊匹木单抗类方案从未做到的耐受性表现,也是对BMS检查点特许经营权以及其他选择性较差的CTLA-4跟随者最实质的竞争威胁。87例患者、HR为0.56,这一读数只能说明方向,尚不具备确证性;但在缺乏有力二线标准疗法的含铂化疗/PD-(L)1难治人群中,这已是足够强的信号,支撑公司在拿到关键期数据之前就在全球160多个中心推进关键的第二阶段。放在更大的战略图景里看,这是BioNTech兑现新冠后转型承诺的体现——不再单纯依赖mRNA疫苗合作,而是构建一条完全自有、机制上真正差异化的肿瘤免疫管线。若第二阶段成功,戈替妥班特将成为公司首个具备重磅炸弹潜力的非mRNA实体瘤资产。
BioNTech sets survival standard in hard-to-treat cancer ahead of pivotal readout ↗
依沃西单抗III期NSCLC试验总生存期优于Keytruda
- 康方生物(Akeso)与Summit Therapeutics共同开发的PD-1×VEGF双特异性抗体依沃西单抗,在III期HARMONi-2试验中使死亡风险较默克(Merck)的Keytruda降低27%。
- 试验对象为中国未经治疗、PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
- 中位总生存期(OS):依沃西单抗为30.75个月,Keytruda为22.57个月。
- 该试验此前已在主要终点无进展生存期(PFS)上取得阳性结果(中位11.14个月对5.82个月,疾病进展或死亡风险降低49%),此次OS获益为第二个阳性终点。
- 这是依沃西单抗第四次在III期试验中达到OS终点,进一步印证了将PD-1阻断与抗VEGF活性整合于同一双特异性分子的策略优势。
- 该药由中国康方生物与获得中国以外地区授权的美国Summit Therapeutics联合开发,直接对标市场领先的Keytruda。
在头对头试验中于总生存期(OS)上击败K药,这在肿瘤药物开发史上是极为罕见的事件——默克这座堡垒近十年来几乎挡下了所有正面挑战者,而伊沃西单抗已在其Ⅲ期项目中连续四次达到OS终点。这直接改变了Summit Therapeutics的处境:公司当初从康方生物拿下的中国大陆以外权益,签约时看似一场赌博,如今则更像近年生物科技交易中少有的精明之作——每一次数据读出,都在为未来的定价、合作或并购谈判增加筹码。这同时也是"中国资产"授权浪潮最有说服力的一次示范——一款中国本土开发的双特异性抗体,在自己的试验里就跑赢了全球销售额最高的药物。对默克而言,这一击的时机尤其敏感,正值K药逼近专利悬崖——这不是某个小众亚组的胜利,而是对一线NSCLC这一核心适应症的直接份额威胁。
Akeso details survival win for its PD-1xVEGF drug versus Keytruda ↗
Solstice Oncology完成2.25亿美元A轮融资并正式亮相,从和铂医药引进CTLA-4抗体
- Solstice Oncology正式公开亮相,完成超额认购的2.25亿美元A轮融资,由一家知名生命科学投资机构领投,另有多家生物科技投资者参与。
- 和铂医药授予Solstice在大中华区以外地区独家开发和商业化下一代Fc增强型CTLA-4抗体porustobart的许可,并附带股权合作,该抗体由和铂医药自主发现。
- Solstice计划将该抗体推向更早期的新辅助(术前)治疗场景,而不仅限于晚期转移性癌症的治疗。
- 这一战略得到此前数据的支持:porustobart联合一种PD-1抑制剂,在无肝转移的微卫星稳定型(MSS)转移性结直肠癌这一难治人群中,显示出令人鼓舞且持久的应答。
- 新资金将用于支持一项porustobart联合Keytruda(可瑞达)的2期试验,以及一项预计将于今年晚些时候开始入组的独立结直肠癌2期研究。
• 这是中国资产走向西方市场的经典打法:一个西方投资财团(由RA Capital领投)出资设立全新的美国NewCo,负责在大中华区以外开发一项源自中国的临床阶段资产——如今这已成为将中国原研生物药推向全球市场的标准套路。 • “许可+股权”而非单纯授权的结构才是关键信号:和铂医药选择将部分收益与Solstice的成功绑定,而非一次性收取现金;而一笔针对单一资产、超额认购的2.25亿美元A轮融资,也表明投资人信心非比寻常。 • 真正值得关注的战略押注在于时机选择——放弃在拥挤的晚期转移性CTLA-4/PD-1联合疗法赛道中竞争,转而将porustobart推向新辅助(术前)治疗场景,这是一个差异化、但监管与商业先例都较少的选择。 • 一切都取决于执行结果:此前在晚期结直肠癌中“令人鼓舞”的数据只是立论依据,并非证明——即将开展的porustobart联合Keytruda试验及另一项结直肠癌2期试验的读出结果,才是检验这一战略是否成立的真正考验。
Fierce Biotech Fundraising Tracker '26: Encoded finagles $275M series F; Solstice rises with $225M ↗