免疫与炎症
37篇
阻断棕榈酰化的口服STING抑制剂在炎症模型中显示疗效
- 研究者构建了四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪系列,作为STING抑制剂;STING是多种干扰素病和自身免疫病背后的天然免疫接头蛋白。
- 先导化合物37在细胞中抑制STING效果显著,口服暴露良好,安全性也较理想。
- 其机制是阻止STING棕榈酰化,从而关闭下游信号通路。
- 口服给药在化学刺激急性模型和Trex1缺陷小鼠等模型中减轻了炎症。
此前STING抑制剂多为工具化合物或共价结合物,而一个靠阻断棕榈酰化起效、可口服的化学型,等于为该靶点提供了另一条思路。我想知道它究竟是结合Cys91口袋还是作用于更上游,这决定了对其他棕榈酰化蛋白的选择性。对自身免疫适应症而言,Trex1小鼠的数据最有说服力。
从红斑狼疮用TLR7/8双重拮抗剂中设计剔除BRD4风险
- 对2-(吡啶-2(1H)-酮)吲哚进行基于结构的优化,得到渗透性更好、离子通道活性更低、稳态分布容积更小的TLR7/8双重拮抗剂。
- 早期吡啶酮先导化合物出人意料地抑制免疫细胞增殖,团队推测原因是BRD4脱靶。
- 通过优化去除BRD4结合后,抗增殖效应消失,而在人全血中对TLR7/8驱动的IL-6产生仍保持强效抑制。
细胞组合中出现异常毒性,先提出机制假说,再用SAR把两种活性分开,这是表型导向脱靶排查的一个干净范例。内体TLR7/8拮抗剂既要能透膜又要高选择性,而平面性强的杂芳环很容易落入BRD4这个陷阱。把这一办法借用到其他骨架之前,我想先看吡啶酮在TLR7/8二聚体界面的结合模式。
Roivant报告其免疫药物在非感染性葡萄膜炎试验中获得积极结果
- 据STAT报道,Roivant宣布其免疫药物在非感染性葡萄膜炎试验中获得积极结果。
- 这一结果可能为该药在现有适应症之外开辟新市场。
- 我们仅获取到标题和导语,具体终点和数据尚未确认。
葡萄膜炎市场虽小但黏性强,非激素口服选项很受重视,再多一个适应症也能摊薄开发成本。市场想看的不只是“达标”,而是相对标准治疗的效应大小。我预计这会直接充实Roivant围绕该资产的合作与融资叙事。
STAT+: Roivant says closely watched immune drug succeeded in new eye disease ↗
非ATP竞争性MKK3调节剂在小鼠结肠炎模型中抑制TNF-α
- ATP竞争性p38抑制剂因激酶组选择性差等原因在临床失败,作者转而通过非ATP竞争性口袋靶向上游激酶MKK3。
- 先导化合物(R)-48抑制TNF-α产生,口服生物利用度高,在小鼠溃疡性结肠炎模型中呈剂量依赖效果并有清晰的PK/PD关系。
- 研究还借助HDX-MS等生物物理数据探讨化合物与MKK3的结合方式。
比p38再往上游一级,是绕开第一代抑制剂因选择性而折戟这一问题的合理思路。对UC来说,口服、可降低TNF的小分子与注射生物制剂是真正不同的选项。我担心的是别构口袋:非ATP位点激酶结合剂的SAR往往陡峭、种属差异也大,应尽早确认人源蛋白上的数据。
Gilead口服emvistegrast在溃疡性结肠炎2期试验中达到主要终点
- Gilead每日一次口服α4β7整合素抑制剂emvistegrast(GS-1427)在溃疡性结肠炎2期SWIFT研究中达到主要终点。
- 200 mg剂量组第12周临床缓解率约为安慰剂组的三倍,具名义显著性,耐受性良好。
- STAT原文需付费,此处数据依据Gilead自身声明。
针对注射用vedolizumab推出口服α4β7阻断剂,思路再明确不过,安慰剂校正后约23个百分点的缓解率对2期也算可信。但p值只是名义上的,各组样本量也小,口服便利性能否变现,取决于3期以及武田稳固的生物药阵地,而不是这次读数。
Gilead’s IBD drug eliminated symptoms for patients, mid-stage study finds ↗
口服非肽类STAT6降解剂WW-210改善小鼠特应性皮炎
- 以非肽类降解剂取代此前基于磷酸肽的STAT6 PROTAC,面向口服给药设计。
- WW-210在极低浓度下即可降解STAT6,且相对其他STAT家族成员具有很宽的选择性窗口。
- 其具有可测得的口服生物利用度,可在血液和脾脏中降解STAT6;在特应性皮炎小鼠模型中减轻皮损、降低血清IgE并减少肥大细胞浸润。
STAT6是SH2表面平坦且极性强的转录因子,抑制剂难以施展,而降解剂恰好能绕开这一难题。从磷酸肽起步的PROTAC做出口服暴露才是真正的成就;我想知道分子量与极性是如何控制的,以及STAT家族选择性在原代T细胞中是否依然成立。
口服STING抑制剂D4在重症急性胰腺炎模型中减轻胰腺损伤
- 通过构效关系研究发现D4,可直接结合STING,抑制其寡聚化及下游TBK1/IRF3信号。
- 在巨噬细胞中恢复吞噬、自噬流和线粒体功能,并抑制NLRP3相关的细胞焦亡。
- D4口服暴露良好,高剂量耐受,在雨蛙素/LPS模型中减轻胰腺损伤和酶水平;敲低STING得到类似保护。
多数STING项目是为肿瘤找激动剂,而用口服抑制剂治疗急性炎症则是另一种思路。敲低能复现表型,在机制上令人放心,但STING配体口袋的种属差异出了名地大,我想知道它在不同物种中的表现,以及患者的急性期给药窗口是否现实。
Discovery of Novel STING Inhibitors for the Treatment of Severe Acute Pancreatitis ↗
完全G蛋白偏向的GPR183激动剂TUG-2604达到氧甾醇水平的效力
- 对源自拮抗剂NIBR189的虚拟筛选先导进行构效关系优化,获得完全偏向G蛋白信号的GPR183全激动剂。
- 代表化合物TUG-2604在效力和效能上与内源性氧甾醇7α,25-OHC相当,且不招募β-arrestin2。
- 它自身不能诱导人树突状细胞迁移,并能阻断氧甾醇诱导的迁移。
把拮抗剂来源的先导变成完全且偏向G蛋白的激动剂并不常见,迁移实验也暗示趋化性可能依赖β-arrestin一侧。对于评估GPR183炎症价值的团队,这是区分两条信号通路的干净工具。
Development of Potent G Protein Pathway-Biased GPR183 Agonists ↗
从DEL命中到可入脑的可逆MAGL抑制剂MAGLi 432
- 从DNA编码化合物库(DEL)得到的双环哌嗪类命中物,经结构导向优化成为可逆MAGL抑制剂化合物1.5(MAGLi 432)。
- 该化合物兼具高活性、对其他丝氨酸水解酶的选择性和适合中枢药物的性质,大鼠口服半衰期良好。
- 它在人脑匀浆中可抑制MAGL,并在小鼠神经炎症模型中有效;整个优化过程以转化导向的“Five-Star Matrix”框架为指引。
可逆性正是我最看重的一点,因为不可逆MAGL药物长期给药会引起CB1脱敏。非共价的DEL来源骨架已能在人脑组织中证明靶点结合,是很好的范本;早期而非最后才用人源组织做测试,这个习惯我想照搬。
Lycia提交最高1亿美元IPO申请,将LYTAC降解剂推向过敏领域
- Lycia Therapeutics在7月保密递交后,正式公开提交IPO申请,拟在纳斯达克以LYCA代码募资最高1亿美元。
- 其LYTAC平台源自Carolyn Bertozzi实验室,可将胞外蛋白送入溶酶体降解。
- 主打产品LCA-0061降解IgE,针对食物过敏,处于1期;LCA-0321则针对格雷夫斯病自身抗体。
健康受试者早期数据显示IgE大幅下降,为这个故事提供了临床支撑,而此次IPO也是检验公开市场对非肿瘤领域降解剂兴趣的试金石。不过IgE领域已有奥马珠单抗及其后继药物这样的强敌,Lycia必须证明持久且有差异化的优势。
Lycia seeks IPO for antibody degraders as TRexBio, Retension set terms ↗
源自伊曲茶碱的噻吩并嘧啶酮类口服NLRP3抑制剂,用于结肠炎
- 抗帕金森病药物伊曲茶碱表现出中等的NLRP3抑制活性,经优化得到噻吩并嘧啶酮系列。
- 先导化合物L22的活性约为伊曲茶碱的十倍,直接结合NLRP3的NACHT结构域并阻断炎症小体组装。
- 它具有口服生物利用度,缓解了DSS结肠炎模型症状,急性和亚急性毒性研究显示安全性良好。
从已上市药物的脱靶活性出发,在成药性上占得先机,直接结合NACHT结构域也是理想的机制。不过NLRP3赛道很拥挤,真正的考验是L22在活性和暴露量上与临床阶段抑制剂相比如何。
诺华获得Abogen用于自身免疫病的mRNA编码T细胞接合器授权
- 诺华获得ABO2203的全球独家许可。这是一种在体内表达的mRNA编码CD19xCD3 T细胞接合器,用于重置自身免疫病中的B细胞。
- 交易包括5.75亿美元首付款、最高72亿美元里程碑付款(总额最高78亿美元)以及销售分成。
- 诺华还获得Abogen其他RNA类项目的选择权。
- 此前数周,诺华因三例死亡暂停了一项自身免疫CAR-T项目。
78亿美元的总额大头是附条件的,5.75亿美元首付款才是真正体现信心的数字。在暂停自身免疫CAR-T项目之后落地这笔交易,看起来像是诺华把重置B细胞的思路,转投到体内表达的mRNA型CD19xCD3形式上做对冲。再加上对Abogen其他RNA项目的选择权,说明它买的是平台入口,而不只是单个资产。
Novartis pens $7.8B deal for Abogen's in vivo autoimmune T-cell engager ↗
赛诺菲预付10亿美元,将四款长效免疫抗体纳入与再生元的Dupixent合作
- 赛诺菲与再生元扩大合作,预付10亿美元,另有最高70亿美元的研发、监管与商业里程碑付款。
- 新增四款抗体:临床阶段的长效IL-13抗体REGN20423、长效IL-4xIL-13双特异性抗体,以及两款针对IL-4通路靶点的临床前长效抗体。
- 再生元主导研发,赛诺菲主导全球商业化,成本与利润各占50%。
在2031年美国Dupixent专利到期之前,赛诺菲是向唯一真正做成这个明星产品的伙伴购买接班品种。为一款I期抗体和三款临床前抗体付出10亿美元,实质是押注长效给药能在拥挤的2型炎症赛道中形成差异化。对再生元而言,这是无稀释资金,也再次确认了合作关系;我会关注赛诺菲其他免疫管线是否被降级。
Sanofi pays Dupixent partner Regeneron $1B upfront for 4 early-stage assets to ignite R&D ↗
Maruho与BMS就TYK2抑制剂Sotyktu的日本销售达成合作
- Maruho与百时美施贵宝（BMS）就BMS旗下口服TYK2抑制剂Sotyktu（通用名deucravacitinib）达成日本国内销售合作协议，自2026年10月1日起生效。
- Maruho将负责在日本的销售与配送，并在皮肤科和风湿科领域开展信息推广活动；BMS将继续在风湿科领域进行推广。
- Sotyktu已获批用于寻常性银屑病、脓疱性银屑病及红皮病型银屑病，2026年5月新增银屑病关节炎适应症。
BMS将日本本土销售主导权交给Maruho，实际上是承认在日本市场，皮肤科医生网络比全球商业化实力更重要——这是外资原研药企与本土专科强企之间典型的'渠道换市场'合作。银屑病关节病适应症今年5月获批后，双方随即加码风湿科联合推广，说明BMS急于在口服JAK抑制剂等竞品站稳脚跟前抢占定位。对Maruho而言，这是一笔几乎零研发风险、直接做厚皮肤科产品线收入的稳赚买卖。
塞法克森IgA肾病3期试验达成主要终点,为加速批准铺路
- 塞法克森(sefaxersen)是Ionis开发的一款反义寡核苷酸(ASO)药物,通过抑制肝脏中补体B因子的产生发挥作用,在罗氏主导的高危原发性IgA肾病3期IMAgINATION试验中达到了主要终点。
- 在纳入459例患者(按1:1随机分组)的预设中期分析中,该药物在第37周时使24小时尿蛋白/肌酐比值(UPCR)较安慰剂出现具有统计学显著性和临床意义的下降。
- 这款每月一次、可自行皮下注射的药物有望为其在竞争激烈的IgA肾病市场(已有稀疏拉生坦等药物获批)中申请加速批准铺平道路。
补体B因子抑制成为IgA肾病领域第三种得到验证的独立作用机制,与sparsentan的内皮素/AT1受体阻断、atacicept和sibeprenlimab的B细胞/APRIL通路并列。不同机制下蛋白尿数据的趋同表明,这一市场未来的分化将更多依赖给药便利性而非疗效差异。每月一次的自我皮下注射相较每日口服或输注给药的竞品在依从性上更具优势,而Ionis也再次验证了其“自研-授权”商业模式的可复制性。
Roche kidney drug's Phase 3 win sets up path to accelerated approval ↗
安进达唑达利贝普在干燥综合征III期试验中达到主要终点
- 达唑达利贝普(dazodalibep)是一种CD40配体(CD40L)拮抗融合蛋白,可阻断T细胞、B细胞与抗原呈递细胞之间与干燥综合征相关的关键共刺激信号。
- III期OASIZ 301试验纳入约621名中重度全身性干燥综合征成人患者(ESSDAI评分≥5),随机分配接受达唑达利贝普或安慰剂治疗。
- 该试验达到主要终点,在第48周时ESSDAI疾病活动度评分出现具有统计学意义且具有临床意义的改善,且疗效最早在第4周即已显现。
- 未观察到血栓或机会性感染增加,这是该类药物机制上受关注的安全性指标;针对全身性疾病活动度较低患者的第二项III期试验OASIZ 303预计于2026年第四季度完成。
未出现血栓或感染增加,这才是这次读数中最重要的信息:CD40L拮抗剂这一类别曾因血栓栓塞事件屡屡折戟,这次干净的安全性数据不只是为安进这款资产,更是为整个作用机制去风险。同时,这也终于印证了277亿美元收购Horizon的逻辑,让安进在零获批疗法的干燥综合征领域拿到首个具有说服力的疾病修饰药物候选,再配合针对较轻症患者的第二项III期试验,意在同时卡位重症与轻症两端市场。
Amgen's Phase 3 Sjögren's win; Novartis' $900M radioligand deal ↗
口服STAT6降解剂PROTAC为特应性皮炎治疗带来新突破
- 一种新型PROTAC降解剂靶向STAT6,该转录因子传递IL-4/IL-13信号,驱动Th2型过敏性炎症。
- 该分子并非抑制STAT6活性,而是将STAT6结合片段与降解招募基团连接,旨在对相关STAT蛋白实现高效力和选择性。
- 据报道,该化合物在临床前试验中显示出口服有效性,为该通路的注射类生物制剂提供了潜在的口服替代方案。
口服生物利用度才是比靶点选择更难拿下的成果——PROTAC经常突破Lipinski/bRo5限制(分子量、极性表面积),做出一个肠道稳定、口服有效的降解剂才是更罕见的合成突破。如果STAT1/3/5的选择性能在体内保持住,这将超越注射用度普利尤单抗,并给已经进入临床的其他口服STAT6降解剂项目带来压力。
礼来与中国InnoCare达成最高33.5亿美元的新药发现合作
- 礼来与总部位于北京的InnoCare Pharma签署了一项发现阶段的研究合作及授权协议,总金额最高达33.5亿美元。
- 协议条款包括最高1亿美元的首付款及近期付款、最高32.5亿美元的开发和销售里程碑付款以及销售提成,InnoCare将寻找针对最多五个未公开靶点的化合物。
- 这是礼来自2025年初以来与中国生物科技公司达成的第四笔交易,此前已分别与英矽智能(Insilico Medicine)、信达生物(Innovent Biologics)和海思科(Haisco Pharmaceutical Group)达成合作。
礼来自2025年初以来第四笔中国来源的早期发现交易——这不是机会主义式的一次性合作,而是把早期靶点风险外包给低成本中国biotech平台的明确战略。1亿美元首付款对33.5亿美元总额(约3%)的比例,说明这只是对未验证靶点的廉价期权,而非风险已剥离的资产收购。中国正从制造基地转变为大型药企的发现引擎。
In another China pact, Lilly makes a deal with InnoCare worth up to $3.35B ↗
二氢吡啶骨架催生新型Caspase-1抑制剂
- 报道了一系列基于二氢吡啶骨架(该杂环骨架更常见于钙通道药物)构建的新型caspase-1靶向小分子。
- 通过体外荧光酶活性检测表征其抑制活性,并进一步开展细胞成像研究以观察细胞内caspase-1活性。
- 鉴于caspase-1在炎症小体驱动的炎症信号通路中的核心作用,将这些化合物定位为早期先导化合物。
二氢吡啶作为L型钙通道的把关者已经活跃了几十年,看到这一骨架被重新指向caspase-1,恰恰提醒我们:一个合成上好操作、性质稳定的骨架并不需要被局限在原来的靶点类别里。不过摘要在活性和选择性数据上相当单薄——就目前而言,这更像是针对炎症小体靶点的骨架多样化尝试,还称不上是经过验证的先导化合物。
优化脑穿透性:靶向DYRK1A对抗阿尔茨海默病神经炎症
- 以此前的氮杂吲哚-喹唑啉先导化合物为基础,着力解决其血脑屏障穿透性不足的问题。
- 采用分子内环化策略掩蔽了易被P-糖蛋白外排的氨基氢键供体。
- 所得类似物在保持强效DYRK1A抑制活性的同时显著提升了脑内暴露量。
- 优化后的化合物在疾病相关模型中降低了小胶质细胞介导的神经炎症标志物水平。
通过分子内环化掩蔽氢键供体以规避P-糖蛋白外排,是脑穿透优化中用滥了的老套路,但能在氮杂吲哚-喹唑啉激酶骨架上做到这一点而不损失DYRK1A活性,才是大多数外排问题攻坚项目做不到的地方。如果小胶质细胞神经炎症指标能在第二个模型中重现,这将是一个真正可复用于其他受P-糖蛋白限制的激酶项目的模板。
新型二氢吡啶衍生物成为强效Caspase-1拮抗剂
- 研究报告了一系列新型二氢吡啶衍生小分子，作为炎症小体信号通路核心半胱氨酸蛋白酶——Caspase-1的拮抗剂。
- Caspase-1的激活可促使促炎细胞因子IL-1β和IL-18成熟，因此长期以来一直是炎症及炎症小体相关疾病研究的重要靶点。
- 二氢吡啶骨架通常与钙通道药理学相关，本研究首次将其作为Caspase-1拮抗作用的化学母核加以探索。
- 研究者通过体外荧光酶学检测法对化合物的Caspase-1拮抗活性进行了表征。
- 除生化检测外，研究还采用细胞成像技术考察化合物在细胞环境中的行为及靶点结合情况。
- 该研究发表于《ChemMedChem》，将这一二氢吡啶系列作为进一步开展Caspase-1／炎症小体导向药物化学研究的构效关系起点。
第一反应:这不就是硝苯地平骨架吗,居然出现在caspase-1的SAR表里。这一步挺大胆,甚至有点冒险——DHP在化学骨架里算是药理学「负担」最重的一类,所以在为这个苗头化合物兴奋之前,我会立刻要求做L型钙通道的对照筛选,以及更广泛的Cav/hERG panel;把靶点换成蛋白酶,不代表那个血管舒张的隐患就凭空消失了。 caspase-1本身倒是个合理的靶点——活性位点半胱氨酸可成药,拟肽类抑制剂也有先例可循——但这里真正的难点不是效力,而是在caspase家族内部的选择性。 荧光酶活实验加细胞成像的组合,方法论上是对的:光看生化IC50,根本分不清是真正的拮抗作用,还是聚集、螯合,或者脱靶打到了其他通道;成像至少能在投入完整选择性筛选之前,先做一轮细胞层面靶点结合的早期核查。
老药新用:奥马韦洛酮以“分子撬棒”机制降解STING蛋白
- 奥马韦洛酮是一种已获FDA批准的Nrf2激活剂,最初被批准用于治疗弗里德赖希共济失调,此次被重新用于靶向STING蛋白。
- 该药物结合于STING配体结合结构域的底部,使蛋白质折叠结构失稳。
- 这一失稳作用触发STING发生K27连接的多聚泛素化,进而被蛋白酶体降解——即所谓“分子撬棒”式机制。
- 与经典的PROTAC型双功能降解剂不同,奥马韦洛酮是单一小分子,直接使STING失稳,而无需借助“配体-连接子-E3连接酶”的构造。
- 在老龄小鼠体内,奥马韦洛酮治疗降低了由STING通路驱动的与衰老相关的炎症(“炎症性衰老”)。
这是一种单分子降解剂,既不是经典的PROTAC,也不是分子胶——这才是真正有意思的地方。"分子撬棍"这个说法听起来像营销词,但从机制上看,更像是配体诱导的构象失稳,从而暴露出一个可被识别的降解决定子(degron):这更接近疏水标签(hydrophobic tag)的逻辑,而不是E3招募化学——不需要连接子设计,也不需要三元复合物工程。如果这个机制站得住脚,化学上确实很优雅。 真正吸引人的地方在于,omaveloxolone的安全性和药代性质已经是现成的——如果这个重定位真的成立,就能省去至少十年的毒理学工作。但凭我做化合物分诊的直觉,这更像是意外发现的多靶点药理学(polypharmacology),而不是刻意设计的构效关系——Nrf2激动剂的药效团当初根本不是为STING的结合口袋设计的。而且目前的信息来源是二手的表征数据,还没有一手的结构证据——在我完全相信"撬棍"机制、而不是把它归结为普通的蛋白稳态应激之前,我想先看到共晶结构或HDX-MS的直接结合证据。
新型选择性HDAC4/HDAC7抑制剂为Th17生物学研究提供化学探针
- HDAC4和HDAC7是表达受限的II类组蛋白去乙酰化酶,近期研究发现它们通过各自独立的转录机制驱动Th17细胞分化,是关键的调控因子。
- 研究团队以II类骨架化合物TMP269为起点,设计并合成了一系列新的选择性HDAC4/7抑制剂。
- 通过对金属结合邻近区域和疏水结合区域进行结构导向优化,获得了效力更强、亚型选择性更高的类似物。
- 荧光素酶转录报告基因实验、蛋白结合研究及分子对接分析揭示了分别决定HDAC4与HDAC7选择性的不同构效关系。
- 由此获得的化合物为剖析HDAC4和HDAC7在Th17生物学中的各自功能提供了化学探针,并为开发针对Th17驱动的炎症性疾病(包括炎症性肠病)的靶向疗法奠定了基础。
IIa类HDAC本质上是"伪催化"酶,口袋浅且松散——以TMP269为起点,相对class I/IIb的选择性几乎是白捡的,真正的硬仗在后面:把HDAC4和HDAC7区分开。 这两个亚型的催化结构域几乎一模一样,选择性注定不能靠锌结合基团,而要靠疏水通道里第二壳层/边缘残基的接触来实现。所以把"金属配位相关SAR"和"选择性相关SAR"拆开来做,这个思路是对的,但执行起来绝不轻松。 作为化学探针,这批化合物看起来相当扎实——要干净地拆解Th17表型,效力和亚型区分度缺一不可,不过在完全相信细胞实验结果之前,我还是想看看膜通透性和脱靶数据。 相比扎堆在肿瘤领域的HDAC抑制剂开发,把靶点选在Th17/IBD算是更聪明的长线打法:泛HDAC抑制的毒性对慢性给药来说是硬伤,亚型限定的作用机制大概是通向可耐受的慢性免疫调节药物的唯一现实路径。
North Immunology通过与Aethlon Medical反向合并上市,为湿疹新药融资1.8亿美元
- North Immunology是由生物科技对冲基金ADAR1 Capital Management孵化两年的私营公司,将通过与纳斯达克上市公司Aethlon Medical反向合并实现上市。合并后的公司将以“North Immunology”名称运营,采用新股票代码“NRTX”,Aethlon现有股东将持有合并后公司约4.75%的股份。
- 核心在研药物NOR-101是一款靶向IL-13和IL-18、延长半衰期的双特异性抗体,正在开发用于治疗特应性皮炎(湿疹),被定位为度普利尤单抗(Dupixent)潜在的下一代竞争产品。
- 此次交易还包括一项1.8亿美元的私募配售(PIPE)融资,投资方包括贝恩资本(Bain Capital)、骏利亨德森(Janus Henderson)和Deep Track Capital,资金将用于支撑公司运营至2028年下半年。
- 临床开发计划为:2027年初启动1a期试验,2027年年中获得药代动力学/安全性中期数据,2028年获得1b/2b期主要终点数据。
反向合并+PIPE的组合正成为资本充足的未上市生物科技公司在IPO市场依旧低迷之际的默认上市路径——预计2026年还会出现更多此类纳斯达克壳公司转换交易,目的是规避传统路演带来的定价风险。 更有意思的是这笔交易的来源:ADAR1 Capital在内部孵化NOR-101长达两年后才将其分拆出来,这表明对冲基金正扮演风险投资孵化者的角色,而不只是选股者——随着更多跨界基金追逐资产层面的回报,这种"先自建、后变现"的模式值得关注。 押注IL-13/IL-18双重阻断,意味着North正直接进入Dupixent的势力范围;尽管作用机制有所差异化,特应性皮炎赛道本已拥挤(安进的rocatinlimab、赛诺菲/再生元自身的后续产品等),因此上市时的执行力和定价能力比新颖性更为关键。 由于1a期临床要到2027年才启动,短期内没有明显催化剂——这是一个需要投资者长期持有、而非短线交易的故事。
North Immunology goes public via reverse merger as eczema drug heads toward clinic ↗
Sling Therapeutics融资1.23亿美元,推进口服甲状腺眼病药物研发
- Sling Therapeutics完成了一轮1.23亿美元的C轮融资,由Forbion领投,现有投资者TPG生命科学创新基金以及新投资者Sectoral资产管理公司参与其中。
- 融资将用于推进其口服小分子IGF-1R抑制剂linsitinib针对甲状腺眼病(TED)的3期临床开发。
- 与直接结合IGF-1R的静脉注射单克隆抗体(如安进的Tepezza和Viridian的Lumvoa)不同,linsitinib为口服给药,通过影响IGF-1R磷酸化发挥作用,有望成为更安全、疗效更持久、且更便捷的替代方案。
- Sling已在其全球关键性3期ORBIT试验中开始为中重度活动性TED成人患者给药,该试验建立在已完成的2b/3期LIDS试验基础之上,后者达到了其疗效目标。
- 此轮融资使Sling能够更好地与TED市场上已确立地位的重磅静脉注射疗法展开竞争。
Tepezza是安进(Amgen)278亿美元收购Horizon Therapeutics交易背后的数十亿美元级支柱产品,因此这款口服挑战者瞄准的不只是甲状腺眼病(TED)这一适应症,而是当年那笔交易赖以成立的商业经济学。 Forbion领投1.23亿美元C轮、一路资助到III期,TPG继续加码,Sectoral作为新投资者入场——这种阵容传递出的是对差异化逻辑本身的真实信心,而不只是看好TED这个热门赛道。 商业逻辑很直接:静脉输注带来就诊负担、排期摩擦和输注反应风险,口服药可以绕开这些——对于这种慢性、易复发的疾病而言,依从性优势实实在在。 但现有产品掌握着处方医关系和成熟的报销路径;除非III期数据展现出压倒性优势,否则口服新药更可能先抢走那些畏惧输液或复发患者的份额,而难以迅速撼动一线用药地位。
Sling reels in $123M series C to fund oral Tepezza rival through phase 3 trial ↗
研究人员开发选择性HDAC4/HDAC7抑制剂,调控Th17细胞转录
- HDAC4和HDAC7是表达受限的IIa类组蛋白去乙酰化酶,相比广泛表达的其他HDAC家族成员,是更具选择性的表观遗传药物靶点。
- 这两种酶共同驱动Th17细胞分化所需的转录程序,该通路与炎症性肠病及其他Th17相关炎症性疾病有关。
- 研究团队对已知的IIa类骨架化合物TMP269的金属结合区域和疏水接触区域进行改造,构建了一系列新型HDAC4/7靶向类似物。
- 报告基因实验、结合实验和分子对接分析揭示了分别决定HDAC4和HDAC7选择性的不同结构特征。
- 该研究获得了具有异构体选择性和高效力的化合物,可作为分别研究HDAC4和HDAC7功能的化学探针,并为开发针对Th17的疗法奠定基础。
IIa类HDAC是这个家族里的另类——本身几乎没有什么脱乙酰化活性,其生物学功能更多依赖蛋白质接触面而非干净的催化口袋,这也是为什么通用的HDAC药效基团很难把它们区分开。不从头设计,而是以TMP269为起点,这个思路很实际:它是已验证的IIa类结合分子,在此基础上调整金属结合弹头和相邻的疏水接触区域,比盲目筛选要可行得多的SAR课题。真正有价值的地方在于从中拿到了HDAC4与HDAC7的选择性——这两个亚型同源性很高,干净地区分开来是出了名的难。目前临床上的HDAC抑制剂大多是泛选择性或Class I选择性的,所以这种亚型纯净的IIa探针,在谈候选药物之前,已经是解析Th17生物学的实用工具化合物了。
Sling Therapeutics完成1.23亿美元C轮融资,推进口服甲状腺眼病药物研发
- Sling Therapeutics完成由Forbion领投的1.23亿美元C轮融资,现有投资者TPG Life Sciences Innovations和新投资者Sectoral Asset Management参与其中。
- 所募资金将用于推进linsitinib的第三期临床试验,该药是一种口服小分子IGF-1R(胰岛素样生长因子1受体)抑制剂,用于治疗甲状腺眼病(TED)。
- Linsitinib最初由安斯泰来(Astellas)开发用于癌症治疗,Sling于2022年获得该化合物的授权并将其重新定位用于TED。
- 该药物被定位为安进(Amgen)静脉输注抗体药物Tepezza(teprotumumab,现行标准疗法)的口服替代方案。
- 第三期试验已开始给药,目标入组约120名患者,评估该药物在24周内减轻眼球突出(proptosis)的效果。
Tepezza(teprotumumab)作为一款静脉输注的生物制剂,却在甲状腺眼病领域打造出重磅产品的地位;如今出现了一款拥有真实3期数据支持的口服IGF-1R抑制剂,这是第一个在作用机制上真正对位的竞争威胁,安进应当予以关注。更值得玩味的其实是资产本身的来路——这是安斯泰来一度搁置的肿瘤药物,2022年被授权引进后改道用于眼科适应症,如今已经推进到关键性3期试验阶段,堪称"被低估资产"打法的典范,也是各家BD团队都想复制的剧本。1.23亿美元C轮融资并非发生在早期阶段,而是落在3期阶段,由Forbion领投,老股东TPG之外还新增了跨界风格的投资方Sectoral,这传递出的是真实的信心,而非炒作性质的投机资金。甲状腺眼病本身仍是一个规模有限的罕见病市场,但Tepezza已经证明患者和支付方愿意为疗效买单——如果24周的突眼(眼球突出)数据能站得住,一款可口服、患者自行给药的替代方案有望进一步扩大这一市场空间。
Sling reels in $123M series C to fund oral Tepezza rival through phase 3 trial ↗
Vera旗下Trutakna在IgA肾病三期最终分析中达成全部终点
- Vera Therapeutics宣布,在针对存在疾病进展风险的原发性IgA肾病成年患者开展的三期ORIGIN 3试验最终疗效分析中,TRUTAKNA(atacicept-vymj)达成了所有预设终点。
- 在52周的观察期内,TRUTAKNA治疗组的肾功能(eGFR)保持稳定,而安慰剂组则持续下降。
- 在长达104周的随访中,与安慰剂相比,该药物显著减少了包括透析、移植和死亡在内的复合性肾病进展事件。
- 蛋白尿、半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)和血尿等次要指标也有所改善,安全性与安慰剂相当。
- TRUTAKNA目前已获得FDA针对IgA肾病的加速批准,Vera计划于2026年第四季度提交补充生物制品许可申请(sBLA)以寻求完全批准,上市以来的早期商业化数据也表现良好。
如此干净的确证性数据,消除了TRUTAKNA商业故事中最大的隐忧——加速批准一旦上市后试验数据不理想就常被撤回或推迟,而Vera如今带着争取完全批准的真实筹码、而非一厢情愿,走向第四季度的sBLA申报。这在IgA肾病这个愈发拥挤的赛道上尤其关键:Travere的Filspari、Calliditas/大冢的Tarpeyo、诺华的Fabhalta,以及大冢的sibeprenlimab都在争夺同一批肾病科医生。atacicept同时抑制APRIL/BAFF的双重机制为Vera提供了真正的差异化叙事——是上游疾病修饰,而非单纯控制症状,这应有助于在放量过程中的定价与支付方谈判。以Vera的体量而言,风险已大幅降低的完全批准也会重塑并购逻辑——对希望直接买份额而非自建管线的大型肾病或免疫领域巨头来说,Vera如今是一个更干净利落的收购标的。
Vera kidney drug Trutakna shows strong final results in Phase 3 trial ↗
Vera公司TRUTAKNA在IgA肾病III期ORIGIN 3试验最终分析中达成所有预设终点
- Vera Therapeutics公司宣布,TRUTAKNA(atacicept)在针对原发性IgA肾病(IgAN)成人患者的III期ORIGIN 3试验最终两年疗效分析中,达成了所有预设终点。IgAN是一种慢性自身免疫性肾病。
- Atacicept是一种靶向BAFF/APRIL的融合蛋白,治疗可稳定肾功能,并降低肾脏相关死亡及其他并发症的风险。
- 在按层级检验的蛋白尿、半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)水平和血尿等终点上,均取得统计学显著改善。
- eGFR(肾小球滤过率)变化趋势符合KDIGO临床治疗目标,即让肾功能下降速度趋近正常生理水平。
- TRUTAKNA已于2026年7月获FDA加速批准用于IgAN适应症,此次最终两年数据旨在支持Vera公司争取完全(非加速)批准。
在分层检验下,蛋白尿、Gd-IgA1和血尿三项指标全面取得统计学显著改善,这正是加速批准尚未转正的药物最需要拿出的那种数据组合——足以支撑Vera争取TRUTAKNA转为完全批准,卸下一直压在股价上的确证性试验风险。对单一资产型公司而言,这不是锦上添花而是生死攸关:若ORIGIN 3结果不理想,Vera并无第二条管线可以依靠。这也让IgA肾病赛道的竞争格局更趋白热化——Travere的sparsentan(Filspari)、Novartis的atrasentan(Vanrafia)以及Otsuka旗下产品都在争夺一线治疗地位,这个领域在不到两年内从孤儿药边缘迅速变成激烈战场。如今真正的差异化因素,已不再只是作用机制的新颖性,而是数据的稳健与完整。
Vera kidney drug Trutakna shows strong final results in Phase 3 trial ↗
GPR41激动剂通过依赖自噬的NF-κB抑制减轻内毒素血症性炎症
- GPR41/FFAR3是一种感知短链脂肪酸的GPCR,该研究在模拟内毒素应激的巨噬细胞模型中,将其作为抑制肠源性内毒素血症的靶点进行了验证。
- 选择性激动剂AR420626激活GPR41后,显著抑制下游促炎信号,降低一氧化氮、IL-6、MCP-1及iNOS的生成。
- 这种抗炎作用与驱动上述炎症介质的核心通路NF-κB信号的抑制相关。
- 激动剂处理还增强了自噬活性,表现为LC3-I向LC3-II转化增加。
- 药理学阻断自噬后,AR420626的保护作用随之消失,提示自噬诱导并非附带现象,而是机制上不可或缺的环节。
- 这些发现将GPR41定位为连接肠道菌群代谢物感知与全身炎症调控的可成药靶点。
AR420626在这里扮演的是化学探针的角色,还没资格谈作为候选药物——这条界限得先划清楚。真正有分量的机制证据来自自噬阻断后的回复实验:一旦敲低自噬,表型就消失,这正是让人愿意继续追这个靶点、而不是把它归为「又一个抗炎症命中」就束之高阁的上位遗传学证据。选择性是我第一个打问号的地方——GPR41在SCFA感应GPCR家族里和GPR43/FFAR2口袋结构相近、位置相邻,在相信任何结合模式假设之前,我想先做对照筛选。从可成药性看,A类GPCR历来是比较友好的化学空间,但模拟SCFA的配体往往分子小、极性高,适合作为片段到先导化合物的起点,但原样拿来做口服生物利用度就未必乐观。这更像是早期的命中验证信号,还谈不上一个先导化合物系列。