感染性疾病
34篇
GSK乙肝药物获FDA批准
- 据STAT报道,GSK的乙肝药物已获FDA批准。
- 报道称,该药使功能性治愈的患者比例远高于既往方法。
- 除标题外的细节我们未能获取;该产品据信是反义药物bepirovirsen。
乙肝领域出现“功能性治愈”标签堪称里程碑,而GSK靠的是反义寡核苷酸,不是小分子或抗体。商业上的问题在于渗透:有限疗程意味着单个患者的持续收入较低,但长期确诊的人群庞大。Vir、Arbutus以及中国的siRNA企业如今都有了需要超越的标杆。
Roivant报告其免疫药物在非感染性葡萄膜炎试验中获得积极结果
- 据STAT报道,Roivant宣布其免疫药物在非感染性葡萄膜炎试验中获得积极结果。
- 这一结果可能为该药在现有适应症之外开辟新市场。
- 我们仅获取到标题和导语,具体终点和数据尚未确认。
葡萄膜炎市场虽小但黏性强,非激素口服选项很受重视,再多一个适应症也能摊薄开发成本。市场想看的不只是“达标”,而是相对标准治疗的效应大小。我预计这会直接充实Roivant围绕该资产的合作与融资叙事。
STAT+: Roivant says closely watched immune drug succeeded in new eye disease ↗
一款在小鼠中单剂量治愈的吡嗪-2-甲酰胺类抗疟药进入一期临床
- 通过恶性疟原虫生长抑制筛选,发现了针对红内期疟疾的新型吡嗪-2-甲酰胺系列。
- 先导优化提高了抗疟活性和代谢稳定性,并降低了CYP2D6抑制风险,得到IWY357。
- 在Pf人源化SCID小鼠模型中单剂量即可完全治愈,耐药筛选显示耐药屏障高,并已通过GLP毒理研究进入一期临床。
表型筛选得到的苗头化合物一路推进到临床,并在人源化小鼠中实现单剂量治愈,正是一线药物耐药不断蔓延之下业界所期待的。解决CYP2D6问题对联合用药尤其重要,而短疗程方案的落脚点正是联合用药。单剂量能否成立取决于暴露量,所以我会重点关注人体药代数据。
环氧琥珀酰胺弹头对PLpro效果显著,但酰肼连接子成为代谢短板
- 研究把作用于Cys-111的环氧琥珀酰胺弹头,与非共价抑制剂常用的BL2沟槽结合要素相结合,设计共价PLpro抑制剂。
- 化合物酶学活性极高,在细胞培养中显著降低病毒滴度。
- 柔性酰肼连接子会被肝羧酸酯酶水解,替换连接子均未成功,系列受限于代谢稳定性。
弹头很强却在肝脏里被降解,这种事并不陌生,而这里被切的恰是够到Cys-111所必需的连接子。为下一次冠状病毒疫情,我仍会把环氧琥珀酰胺留在工具箱里,但首先要重新设计的是连接子。
Discovery of Epoxysuccinates as Potent Covalent Inhibitors of SARS-CoV-2 Papain-like Protease ↗
3H-1,5-苯二氮䓬衍生物显示微摩尔级抗疟活性,PfSET3被提为候选靶点
- 合成18个3H-1,5-苯二氮䓬,在氯喹敏感与耐药恶性疟原虫株上测试,并以HepG2细胞毒性作初步选择性评估。
- 多个化合物在低微摩尔范围有活性,效价最高与选择性最好的并非同一化合物。
- 两个主要化合物对人G9a抑制较弱;通过对接、MM-GBSA和分子动力学推测其与疟原虫PfSET3结合。
低微摩尔的全细胞活性加上较窄的选择性窗口,只是起点而非先导化合物;靶点说法依赖对接,只能当作假设。有意思的是这个针对疟原虫表观遗传酶的少见化学型。下一步需要PfSET3生化实验,以及围绕选择性最佳化合物的SAR扩展。
优化苯并噻吩通过抑制MprB组氨酸激酶削弱结核杆菌毒力
- 早期苗头化合物BTP15通过抑制MprB阻断吞噬体逃逸,保护宿主细胞免受结核杆菌诱导的死亡,但药代性质差。
- 新的苯并噻吩类似物在MprB抑制、微粒体稳定性、毒性以及THP-1和MRC-5细胞的离体效果上进行了筛选。
- 该策略阻断毒力而非直接杀菌,可能降低耐药选择压力。
抗毒力策略在纸面上很吸引人,但难点在于没有杀菌读数时如何证明有效。BTP15的问题是药代,所以我最关注稳定性改善能否转化为体内暴露,以及感染细胞中MprB的靶点结合是否被清晰证实。
N-羟基吲哚类PDIA3抑制剂:靶向宿主的广谱呼吸道抗病毒药
- PDIA3是参与糖基化病毒包膜蛋白折叠的内质网氧化还原酶,是尚未充分探索的宿主抗病毒靶点。
- 以AV22为代表的新型N-羟基吲哚-2-甲酰胺类化合物抑制PDIA3,对主要人类呼吸道病毒具有广谱活性。
- 在冠状病毒感染细胞中,AV22使非感染性病毒颗粒释放增加,并降低刺突蛋白的二硫键形成。
靶向宿主的抗病毒药能回避耐药,但成败取决于治疗窗口,因为PDIA3在未感染细胞中也有真实功能。N-羟基本身也是我的警示点:金属结合和代谢缺陷都可能出问题。我会先看细胞毒性安全边际和微粒体稳定性。
噻唑酰胺类PI4KIIIβ/HDAC双靶点抑制剂:以宿主为靶抗HCV
- 丙肝中直接抗病毒药的耐药仍是问题,而同时抑制宿主因子PI4KIIIβ与HDAC此前未见报道。
- 设计、合成并评价了一系列噻唑酰胺类双靶点抑制剂。
- 先导化合物对两个靶点均有强酶抑制作用,并表现出抗HCV活性。
DAA已能治愈大多数患者,宿主靶向的HCV药在商业上很难自圆其说,而PI4KIIIβ/HDAC双靶点还会增加毒性风险。我把它看作多靶点设计的一次好练习,但在认定治疗窗口真实之前,需要看到细胞毒性和激酶选择性数据。
双儿茶酚型铁载体将氨苄西林送入多重耐药铜绿假单胞菌
- 采用“特洛伊木马”设计,借助细菌铁摄取系统,将β-内酰胺类药物送过革兰氏阴性菌外膜。
- 把氨苄西林分别连接到单儿茶酚、双儿茶酚和儿茶酚-异羟肟酸型铁载体上,并比较该系列。
- 据报道,双儿茶酚偶联物具有选择性,使氨苄西林对多重耐药铜绿假单胞菌也能起效。
仅靠更换递送载体就让老牌青霉素对付铜绿假单胞菌,清楚地验证了铁载体策略。接下来我会看linker在血清中的稳定性,以及耐药菌只需下调摄取受体就能逃逸的风险。
动力学靶点导向合成获得高活性异羟肟酸类LasB抑制剂
- 以已有晶体结构为指导,采用动力学靶点导向合成构建针对铜绿假单胞菌毒力因子弹性蛋白酶LasB的抑制剂。
- 经广泛构效关系研究,得到活性极高、对一组人源脱靶蛋白选择性良好的异羟肟酸类抑制剂。
- 化合物可保护肺上皮细胞免受LasB损伤,体内有效,且肺部暴露超过其生化活性。
让酶自己挑选最佳片段组合,是切入金属蛋白酶口袋的聪明办法,肺部PK高于IC50更是抗毒力项目常缺的数据。异羟肟酸在代谢和锌结合方面包袱不小,我会先看其对其他金属酶的脱靶评估。
每个骨架约五个晶体结构后,构象预测精度趋于平台
- 作者利用开放科学项目COVID Moonshot的403个SARS-CoV-2主蛋白酶结构,考察值得再获取多少新晶体结构。
- 相似参考配体的预测效果最好,成功率在每个Bemis-Murcko骨架约五个结构时趋于平台,先导系列超过95%。
这为结构生物学提供了一个具体的预算参考:每个骨架约五个结构之后,再多做一个浸泡对构象预测的收益很小。但Mpro口袋刚性、行为规整,这一数字不宜直接套用到柔性激酶或诱导契合型靶点。
How Many Crystal Structures Do You Need to Trust Your Docking Results? ↗
锍修饰的pneumocandin克服隐球菌对棘白菌素的天然耐药
- 对天然pneumocandin B0骨架进行共价锍修饰,得到对念珠菌有效并可逆转新生隐球菌天然耐药的衍生物(MIC最低2 μg/mL)。
- 该修饰提高了真菌膜通透性并引起去极化,同时增强了葡聚糖合成酶抑制。
- 化合物3h和5h耐药风险低,安全性和药代良好,并在体内显示抗真菌疗效。
棘白菌素从未覆盖隐球菌,加上膜活性阳离子基团来恢复活性,是对已验证骨架的巧妙再利用。风险在于膜破坏可能压缩选择性窗口,宿主细胞毒性数据和两种机制的贡献比例值得细读。
建模驱动设计出覆盖全血清型的登革热NS4B抑制剂候选物
- 针对结构尚未解析的NS4B,构建了四种血清型的比较模型,发现与耐药突变相符的保守跨膜口袋。
- 对JNJ系列抑制剂对接后建立基于场的3D-QSAR预测模型,并用于筛选生物电子等排体和内部化合物。
- 最优候选物BNJ-495对2型病毒活性极强且选择性指数高,保守的结合相互作用提示其具有广谱潜力。
针对没有结构的膜蛋白,用同源建模加3D-QSAR前瞻性地拿到经验证的苗头化合物,这点很难得,也是值得一读的原因。要相信“全血清型”这个说法,我还想看到另外三种血清型的实测结果,以及JNJ系列的已知问题是否被带入。
Structure-Guided Design of a Subnanomolar Dengue Virus NS4B Inhibitor ↗
靶向入口通道的设计降低NNRTI先导物JK-4b的细胞毒性
- JK-4b对野生型及临床HIV-1变异株均有强效抑制,但因细胞毒性高而终止开发,本研究以其为先导设计新型类似物。
- 针对NNRTI入口通道的结构导向设计,得到细胞毒性更低、选择性更高的一个系列。
- 代表化合物9n对常见耐药突变株(包括双突变株)仍保持强效,与依曲韦林相当。
- 9n对细胞色素P450的抑制极弱,在人肝微粒体中代谢稳定性良好,支持其进一步开发。
把搁置的先导物救回来,总比从零开始有意思:JK-4b本来就有活性和耐药覆盖,真正的问题是入口通道的相互作用能否把这些优点与细胞毒性拆开。如果9n的特征站得住,说明毒性是可以通过骨架调节的,而不是藏在药效团里。在双突变株上与依曲韦林相当,同时P450抑制很弱、微粒体稳定性良好,这正是我在继续投入合成之前想看到的数据。
Scope库：介于片段与完整分子之间的化学空间，获得易于优化的苗头化合物
- Scope定义了介于片段与高度修饰的低分子量库化合物之间的化学空间，强调化合物质量、配体效率和选定的理化性质范围，使苗头化合物在药物化学上易于优化。
- Scope环系（ring-X-ring）用于组织该化学空间，并指导有意识的官能团化以获得低至中等微摩尔活性；约1万个化合物的集合适用于SPR、原生质谱、DSF和生化方法的中通量筛选。
- 在锥虫CLK1、14-3-3/ERα分子胶项目和SARS-CoV-2 Mpro的案例中，其一次筛选命中率与多样性库相当，而反筛后的配体效率更优。
老实说，我喜欢这里的思路：筛出来的苗头能直接上手做。这个库介于片段和完整分子之间，以配体效率为核心，ring-X-ring 骨架还提示了下一步该在哪里官能团化。约1万个化合物的规模适合SPR、原生质谱和DSF，小团队也跑得动。我关心的是：一次命中率与多样性库相当、反筛后LE更优的结果，能否在这三个靶点之外站得住，以及环系限制会在多大程度上压缩骨架新颖性。
默沙东将Recarbrio撤出美国市场,不再有后期抗菌药项目
- 默沙东作为产品组合审查的一部分,将在美国停售储备类抗生素复方Recarbrio,并称此举与安全性或质量无关。
- 该药七年前获批,用于选择有限的医院获得性肺炎及复杂性尿路和腹腔感染;撤市后默沙东只剩成熟抗生素,据行业报道也没有II期及以后的抗菌项目。
储备类抗生素本就要求节制使用,销售有天花板,大药企的退出印证了抗感染药上市的经济账算不过来。小型生物技术公司会视其为警示,政策制定者则会把它用作支持拉动型激励的论据。悬而未决的是默沙东会对外授权该产品,还是直接让其落幕。
Merck discontinues a crucial antibiotic despite concerns over superbug resistance ↗
重复蜂毒肽5肽片段，得到无溶血活性的β-折叠抗菌肽
- 蜂毒肽抗菌活性强但溶血性过高，难以作为先导；作者以其C端WIKRK片段的重复构建了10肽、15肽和20肽。
- 15肽与20肽在模拟细菌膜的囊泡中形成β-折叠，溶血与细胞毒性可忽略，对细菌和分枝杆菌均有较强活性。
- 它们在大肠杆菌感染小鼠模型中经静脉给药有效，并抑制转录与翻译，提示作用于胞内。
把蜂毒肽压缩成串联重复序列并从螺旋转为折叠，是把杀菌与裂解解耦的巧妙办法。最有意思的是胞内作用机制，它避开了让多数抗菌肽在临床折戟的膜破坏缺陷。要相信体内治疗窗，我还想看到蛋白酶稳定性和血浆结合数据。
Mirum的brelovitug在丁型肝炎III期试验中达到主要终点
- AZURE-1的III期部分在第24周达到主要终点：每周或每四周一次皮下给药，约一半受试者有应答，延迟治疗组无应答。
- 截至第24周未报告3级及以上或严重不良事件。第二项III期AZURE-4预计在第四季度读出，明年上半年有望提交申请。
Mirum在丁型肝炎领域获得了一个可信且有差异化的挑战者，月度给药选项将迫使Gilead和Vir的项目在商业上作出回应。不过病毒抑制深度一般，AZURE-4的结果比今天的标题更关键。对一项收购来的资产而言，首个III期干净利落，也印证了交易逻辑，并降低了Mirum罕见肝病管线叙事的风险。
Mirum posts phase 3 hepatitis win for 'commercially different… ↗
铁载体将美罗培南与MBL抑制剂送入耐药铜绿假单胞菌
- 三儿茶酚型铁载体–美罗培南偶联物以铁依赖方式克服了铜绿假单胞菌因孔蛋白缺失和外排上调造成的碳青霉烯耐药。
- 研究者还将吲哚羧酸类MBL抑制剂做成铁载体偶联物，该抑制剂单独使用时因渗透性差在铜绿假单胞菌中几乎无效。
- 偶联物恢复了抑制剂活性，并在体外及大蜡螟感染模型中逆转了产MBL临床分离株对美罗培南和头孢地尔的耐药。
革兰阴性菌药物研发的拦路虎是渗透性而非靶点亲和力，把已知但难渗透的MBL抑制剂做成铁载体偶联物是聪明的捷径。我最看重的是逆转头孢地尔耐药，毕竟该药本身就利用铁摄取通路。血清中偶联物的稳定性，以及耐药是否只是转移到铁载体受体上，都值得追问。
LSD1抑制可能调节核苷类似物疗法的治疗反应
- 这是一篇综述性(Perspective类型)文章,提出药理学抑制表观遗传酶LSD1(KDM1A)可能调节细胞对核苷类似物类药物的敏感性。
- 文章汇总了跨越髓系恶性肿瘤和病毒感染两大疾病领域的证据,这两个领域中核苷类似物均已是成熟疗法。
- 文章认为LSD1介导的染色质及转录变化可能是药物反应改变的潜在机制,并将LSD1抑制剂定位为可在两个领域中增强核苷类似物疗效的潜在联合用药伙伴。
吸引我的是,临床阶段的LSD1化合物已经现成（bomedemstat、seclidemstat等）——如果染色质这套逻辑站得住脚,拿来做联合用药试验成本低、见效快。但这终究是把两个领域文献拼在一起的Perspective,不是新数据;在断言AML和抗病毒领域都能做出DDI可控的联合方案之前,我需要真凭实据证明LSD1抑制确实改变了核苷类似物的摄取/掺入,而不只是相关性。
新型PET探针利用铁-MurB相互作用显像细菌感染
- 研究人员报告了一种细菌靶向成像探针,其核心是与MurB(一种为细菌肽聚糖/细胞壁合成所特有的酶)结合的铁结合性探针头,并以此相互作用作为放射性标记的锚点。
- 该探针被提出作为正电子发射断层扫描(PET)成像平台,旨在体内直接显示真实的细菌感染部位,而非依赖非特异性的炎症标志物。
- 通过靶向人体细胞中不存在的代谢通路,该方法有望帮助区分真正的细菌感染与无菌性炎症,填补感染性疾病影像诊断领域长期存在的空白。
MurB在人体细胞里根本不存在,作为探针的选择性靶点干净得没话说,瞬准的还是个实打实的临床痛点——FDG-PET分不清感染和无菌性炎症,这个说不定能分清。铁螺合弹头这个思路也挺巧:把冷金属换成放射性金属,标记化学直接白送。让人好奇这个MurB结合骨架本身能不能顺手做成抗菌药先导化合物。
改变糖抗原连接方式,增强噬菌体癌症疫苗效力
- 化学家利用酪氨酸连接的GalNAc(Tyr-GalNAc)取代天然的丝氨酸/苏氨酸连接方式,构建了氟化Tn抗原模拟物,并将其偶联到噬菌体Qβ病毒样颗粒上。
- Qβ是一种多价载体平台,已知能针对小分子糖类肿瘤抗原诱导强烈的抗体应答。
- 氟化Tyr-GalNAc-Qβ偶联物在前临床模型中表现出强效的抗肿瘤活性,进一步支持了靶向氟化可增强糖抗原疫苗免疫原性这一观点。
Tn抗原的老毛病一直是天然的GalNAc-α-O-Ser/Thr连接——对糖苷酶不稳定,又是弱到近乎自我的半抗原,很难打破B细胞耐受。改用Tyr连接的芳基糖苷,巧妙绕开了专为O-Ser/Thr型GalNAc演化出来的糖苷酶;氟化则像是典型的构象/电子调控手段,用来锐化抗原表位识别。靶点本身没变——这是合成半抗原工程,真正逼出抗体应答的是Qβ约180拷贝的多价展示。
罗氏流感药Xofluza获批仿制生产,为大流行防备铺路
- 药品专利池(MPP)已与11家仿制药企业签署分许可协议,授权其生产罗氏流感抗病毒药物Xofluza(巴洛沙韦玛博西酯)的仿制版本。
- 该协议在MPP与罗氏此前更广泛许可协议的基础上扩展,覆盖约129个低收入和中等收入国家的供应,并包含帮助企业获得监管批准的技术支持。
- 协议还包含针对大流行的专门条款,旨在在全球流感大流行发生时放宽供应、区域和特许权使用费方面的限制。
罗氏这次是主动出手,抢在疫情迫使其接受强制许可之前布局——用几年前的低成本,换取了新冠疫苗准入争议中其他公司被迫承受的那种声誉风险。但11家仿制药商的授权只是纸面文章:若不提前完成技术转让和验证批次,所谓的应急产能在真正爆发前仍是纸上谈兵。不过MPP这次搭建的Xofluza网络规模超过吉利德当年奥司他韦的许可布局,算是把大流行防备型许可的门槛真正拉高了。
Licensing deals on generic versions of Roche flu drug aimed at preparing for pandemic ↗
TrmD:抗菌新靶点及小分子抑制剂发现策略综述
- TrmD是SPOUT家族细菌tRNA甲基转移酶,在人体中没有对应酶,在抗菌药物耐药性不断上升的背景下,被视为一个已获验证的抗菌靶点。
- 该综述梳理了用于发现TrmD小分子抑制剂的多种策略,包括基于片段的药物设计、高通量与虚拟筛选、基于点击化学的直接生物学筛选、分子杂交以及前药策略。
- 文章还总结了这些不同化学骨架间的结构特征与构效关系(SAR),为后续抑制剂优化提供参考。
TrmD没有人类同源蛋白才是这篇综述真正的卖点——意味着难得地拥有宽治疗窗口,不用太担心脱靶毒性,这在抗菌药物研发里并不多见。最值得关注的是点击化学/直接生物筛选这条路线:不必把每个类似物都做全合成就能快速迭代SAR,对于这种骨架高度分散的靶点,在真正找到兼顾谱系和药代动力学的候选物之前,这恰恰是最需要的打法。
TrmD: A Promising Antibacterial Target and Its Small-Molecule Inhibitors ↗
受抗体启发设计的多肽瞄准流感病毒膜融合机制
- 采用以抗体结合热点为中心的计算设计策略,将抗体关键结合侧链移植到小型L型多肽骨架上,模拟中和抗体识别流感血凝素的方式。
- 设计思路来源于两种广谱中和抗体FI6v3和CR9114的抗原结合界面,二者均靶向血凝素的茎部区域。
- 旨在获得能够阻断血凝素介导膜融合所需构象变化的紧凑型多肽,为开发受抗体启发的结构导向型抗流感疗法提供新路径。
从FI6v3和CR9114身上借用热点残基是明智之举,而紧凑的L型多肽相比其模仿的抗体在合成和给药上都要好操作得多。但茎部导向的HA结合分子对抗逃逸突变的历史并不理想——在为这条治疗路径感到兴奋之前,我更想知道的是对抗漂变的持久覆盖能力,而不只是初始的融合阻断效力。
Antibody Hotspot-Centric de Novo Design of Peptide Inhibitors of Influenza A Virus Membrane Fusion ↗
AI驱动优化:发现高效新型HBV衣壳组装调节剂
- 以已知衣壳组装调节剂NVR 3-778为起点,采用结合基于结构的片段生长与药物化学的多目标优化流程。
- 在传统设计基础上引入机器学习模型,同时预测抗病毒活性与类药性/ADMET性质。
- 该流程共设计并评价了约48个新型磺酰苯甲酰胺类似物。
- 先导化合物11B-6相较起始骨架展现出更优的抗病毒效力及改善的类药特性。
用约48个类似物换来一个明显更优的先导化合物,是一个节奏很紧凑的设计-合成-测试循环;而将基于机器学习的ADMET预测与围绕NVR 3-778的片段生长策略结合起来,正是这类模型真正发挥价值的地方——不只是追逐效力,而是多参数联合优化。接下来我想知道的是,11B-6能否扛住一直困扰这类化合物的CAM耐药HBV突变株。
AI驱动先导化合物优化,发现更有效的HBV衣壳组装调节剂11B-6
- 研究人员以NVR 3-778为代表的磺酰苯甲酰胺(SBA)类HBV衣壳组装调节剂(CAM)为起点,开展了多目标先导化合物优化研究。
- 该研究将AI驱动的计算工作流与迭代合成相结合,同时优化抗病毒活性以及理化性质和类药性/ADME特征。
- 优化最终确定了先导化合物11B-6,据报道其抗HBV活性和类药特性相较于系列中早期类似物均有提升。
- 机制上,11B-6作为衣壳组装调节剂,与HBV核心(衣壳)蛋白结合,干扰核衣壳的正常组装,从而抑制病毒复制。
- 该研究将11B-6定位为磺酰苯甲酰胺类CAM中用于慢性乙型肝炎治疗的后续临床前评价候选化合物。
真正让我眼前一亮的不是效力的提升,而是AI引导的优化被真正嵌入了合成循环,而不是作为化学家接手前的预筛选工具使用。这就是筛选清单和真正的DMTA循环之间的区别。放弃寻找新的衣壳结合骨架、回到SBA/NVR 3-778这一化学型,是务实的选择——结合口袋和组装误导机制在临床上已经过风险验证,所以这次优化是在积累SAR知识,而不是重新支付一次发现阶段的成本。不过,'改善的类药性质'这种说法,在拿到真实的微粒体稳定性、血浆蛋白结合率和hERG数据之前,我不会轻易买账——纸面上效力的提升加上更漂亮的cLogP,并不能保证11B-6能跨过当年很可能拖垮NVR 3-778的耐受性门槛。值得关注,但还谈不上庆祝。
全新化学空间概念“Scope”在三个药物靶点上产出高配体效率先导化合物
- “Scope”是一个介于极简片段库与完全优化的低分子量(LMW)化合物库之间的化学空间概念,规模约为1万至5万个化合物,旨在最大化配体效率与药物化学可操作性。
- 作者提出“Scope环系”(ring-X-ring)作为库设计与后续功能化以获得足够效力的核心组织原则。
- 通过表面等离子共振(SPR)、天然质谱、差示扫描荧光法(DSF)及生化检测评估的万级Scope筛选集,在更高筛选浓度下仍能保持与常规多样性化合物集相当的初筛命中率,同时表现出更优的配体效率,并在反筛选后拥有更高的命中率。
- 针对锥虫CLK1激酶、14-3-3/雌激素受体α分子胶项目以及SARS-CoV-2主蛋白酶的案例研究表明,该化合物集能在不同结合位点上产出多样、易于优化且配体效率高的先导化合物。
"介于片段库和成品化合物库之间"这个定位本身并不新鲜——DEL、FBDD、各家自建库都这么宣传过。Scope真正新鲜的是"ring-X-ring"这种搭建逻辑:不是从单一平面骨架出发,而是强制从两个环系统上引出取代基方向,这样从拿到hit的那一刻起就自带SAR拓展的矢量——这恰恰是传统片段筛选项目通常要后期才补上的东西。 对我来说真正有意义的数字不是初筛命中率,而是"counter-screening之后命中率更高"这一点——意味着少追几周SPR伪信号和聚集体假阳性。 真正的试金石是14-3-3/ERα分子胶案例:PPI/分子胶靶点通常没有深口袋可以撑起配体效率,常规库很难啃得动。如果这套刚性、中等规模的骨架集能种出一个分子胶hit,那才是值得关注的"可迁移性"证据,比Mpro或CLK1上的成功更说明问题。
重新设计高毒性HIV抑制剂先导化合物,打造更安全候选药
- 研究人员以JK-4b为起点——这是一种活性强但细胞毒性过高而中止开发的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)——通过结构导向的先导优化来解决其安全性问题。
- 设计工作聚焦于NNRTI入口通道,即经典变构位点旁的一个亚口袋,通过重塑化合物与逆转录酶的结合方式来降低脱靶毒性。
- 针对该新系列开展的构效关系(SAR)研究表明,化合物9n是其中的佼佼者,其选择性明显提高、细胞毒性显著降低,优于先导化合物JK-4b。
- 尽管经过安全性改造,9n仍对野生型HIV-1及具有临床意义的耐药毒株保持强效抗病毒活性,保留了先导化合物的核心优势。
- 该研究表明,聚焦入口通道的化学策略是一种切实可行的方法,可用于"脱毒"那些因毒性受限但潜力突出的NNRTI候选药物。
这里真正有意思的不是效价数字,而是入口通道这个策略本身。如果JK-4b的细胞毒性来自经典口袋里的深度诱导契合形变,把药效团搬到一个更浅、溶剂暴露更多的亚口袋,就是一种既保留与RT关键氢键网络、又甩掉那部分应变的干净做法。对耐药株活性的保留才是真正说明问题的地方——K103N、Y181C这类突变大多集中在经典口袋,9n若仍然有效,说明它的结合方式没有依赖那套接触点,这也支持毒性确实是脱靶效应,而不是打对靶点却撞上剂量限制性问题。从实操角度看,面向溶剂的通道是更好操作的SAR空间,能在不破坏核心药效团的前提下腾出空间去调logP和溶解度,所以这更像是可推广的策略,而不是一次性补救。比起代谢屏蔽、前药化这类常规解毒思路,这次是直接在结合几何上做文章,这点值得肯定。
疟原虫入侵背后的隐藏环区
- 这是一篇观点/综述性文章,而非新的实验研究,聚焦于恶性疟原虫顶膜抗原1(PfAMA1)作为抗疟药物靶点。
- PfAMA1与棒状体颈部蛋白2(PfRON2)结合形成"移动连接"(moving junction),使疟原虫得以侵入红细胞,因此这一蛋白质相互作用是重要的治疗靶点。
- 以往大多数基于结构的抑制剂设计都集中于疏水凹槽(hydrophobic trough),即PfAMA1上容纳PfRON2肽段的一个明确凹槽区域。
- 作者指出,该凹槽附近的结构域2(D2)环并非固定结构,而是表现出隐蔽的、依赖构象变化的动态行为。
- 他们认为,这种此前被忽视的环区柔性,对PfAMA1识别PfRON2的方式具有重要影响。
- 该综述呼吁未来的抗疟药物设计应同时考虑D2环的动态特性与疏水凹槽本身,而不应将结合位点视为静态结构。
要是只盯着那个疏水槽做设计,我大概会拿一个共晶结构搭一个刚性药效团,然后困惑于类似物为什么活性下降得毫无道理——原来是D2 loop在捣鬼。主口袋旁边存在一个隐蔽的、依赖构象的元件,意味着你在PyMOL里盯着看的那条'可成药沟槽'根本不是结合事件的全部;与其再跑一轮刚性受体的SBDD,不如做系综对接或短程MD,先把值得瞄准的构象状态找出来。这和Bcl-2/Mcl-1、MDM2-p53那些项目里的教训如出一辙——定义明确的热点附近那些柔性loop或螺旋,往往才是选择性的真正来源,而不是锚定口袋本身。这里没有给出新化合物,但足以让人重新审视我们的PfAMA1系列,用考虑loop动态的系综去看,而不是把SAR里解释不了的缺口都归为噪音。