感染症
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GSKのB型肝炎薬がFDA承認を取得
- STATは、GSKがB型肝炎治療薬でFDA承認を取得したと報じている。
- 同報道によれば、この薬は従来の方法よりはるかに多くの患者に機能的治癒をもたらした。
- 見出し以外の詳細は確認できていない。製品はアンチセンス薬のbepirovirsenとみられる。
B型肝炎で機能的治癒を謳うラベルが付くのは領域にとって画期的で、それを低分子でも抗体でもなくアンチセンスオリゴで実現したのがGSKだ。商業面では普及が焦点になる。有限の治療期間は患者あたりの継続収益を小さくするが、診断済みの患者層は大きい。Vir、Arbutus、中国のsiRNA勢は、超えるべき基準ができたことになる。
Roivant、非感染性ぶどう膜炎で免疫薬の試験が良好な結果
- STATは、Roivantが免疫薬の非感染性ぶどう膜炎での試験で良好な結果を発表したと報じている。
- この結果により、現在の適応を超えた新市場が開ける可能性がある。
- 確認できたのは見出しと冒頭のみで、具体的な評価項目やデータは未確認である。
ぶどう膜炎は規模こそ小さいが、ステロイド以外の経口選択肢が求められる定着しやすい適応だ。適応拡大が加われば、開発コストをより多くの適応症で分け合える。市場が見たいのは勝利そのものより、標準治療に対する効果の大きさだろう。この資産のパートナリングや資金調達のストーリーに直結するとみている。
STAT+: Roivant says closely watched immune drug succeeded in new eye disease ↗
マウスで単回投与治癒を示したピラジン-2-カルボキサミド系抗マラリア薬が第1相へ
- 熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)の増殖阻害スクリーニングから、赤血球期マラリア向けの新規ピラジン-2-カルボキサミド系列が見出された。
- リード最適化で抗原虫活性と代謝安定性を高め、CYP2D6阻害リスクを下げてIWY357に到達した。
- Pfヒト化SCIDマウスモデルで単回投与により完全に治癒し、薬剤耐性選択でも高い耐性障壁を示し、GLP毒性試験を経て第1相試験に進んだ。
フェノタイプ由来のヒットが、ヒト化マウスでの単回投与治癒を示してそのまま臨床に進んだ。一次治療薬への耐性が広がる中で、この分野が待っていた形だ。CYP2D6の問題を解消した点は、短期レジメンの本命となる併用療法で効いてくる。単回投与という主張は曝露量次第なので、ヒトPKに注目したい。
エポキシスクシナミド弾頭はPLproに強力だが、ヒドラジドリンカーが代謝の弱点に
- Cys-111と反応するエポキシスクシナミド弾頭に、非共有結合型阻害薬で用いられるBL2溝への結合要素を組み合わせ、共有結合型PLpro阻害薬を設計した。
- 化合物は非常に高い酵素活性を示し、培養細胞でウイルス力価を大きく低下させた。
- 柔軟なヒドラジドリンカーは肝臓のカルボキシルエステラーゼで分解され、代替リンカーも奏功せず、代謝面が制約となった。
強力な弾頭が肝臓で壊れるのはよくある話だが、ここでは壊れるのがCys-111に届かせるために必要なリンカーそのものだ。次のコロナウイルスに備えてエポキシスクシナミドは手元に置いておきたい。ただ、最初に作り直すのはリンカーだろう。
Discovery of Epoxysuccinates as Potent Covalent Inhibitors of SARS-CoV-2 Papain-like Protease ↗
3H-1,5-ベンゾジアゼピン誘導体がマイクロモル域の抗マラリア活性、標的候補にPfSET3
- 3H-1,5-ベンゾジアゼピン18種を合成し、クロロキン感受性・耐性の熱帯熱マラリア原虫で評価、HepG2毒性で初期の選択性を確認した。
- 複数の化合物が低マイクロモル域で活性を示し、最も強力な化合物と選択性に優れる化合物は別だった。
- 主要2化合物はヒトG9aへの阻害は弱く、ドッキング・MM-GBSA・MDで原虫PfSET3への結合を推定した。
低マイクロモルの細胞活性で選択性の幅も狭いなら、まだリードではなく出発点だ。標的の主張はドッキングに依存しており、仮説の域を出ない。原虫のエピジェネティック酵素を狙う珍しいケモタイプという点は面白い。次はPfSET3の生化学アッセイと、選択性に優れた化合物周りのSAR展開を見たい。
ベンゾチオフェンの最適化で結核菌MprBヒスチジンキナーゼを阻害、病原性を抑制
- 先行ヒットBTP15はMprB阻害でファゴソーム脱出を防ぎ、結核菌による宿主細胞死を抑えるが、薬物動態が不良だった。
- 新規ベンゾチオフェン誘導体を、MprB阻害、ミクロソーム安定性、毒性、THP-1およびMRC-5細胞でのex vivo効果で評価した。
- 菌を直接殺さず病原性だけを阻むアプローチで、耐性圧力を下げられる可能性がある。
抗病原性戦略は紙の上では魅力的だが、殺菌性の指標なしで有効性を示すのが難所だ。BTP15の弱点はPKだったので、安定性の改善がin vivo曝露につながるか、そして感染細胞でMprBの標的結合がきれいに示されているかを最も注意して見たい。
N-ヒドロキシインドール系PDIA3阻害薬、呼吸器ウイルスに広く効く宿主標的抗ウイルス薬
- 糖鎖修飾されたウイルスエンベロープタンパク質のフォールディングに関わる小胞体酸化還元酵素PDIA3は、未開拓の宿主標的である。
- AV22に代表される新規N-ヒドロキシインドール-2-カルボキサミド類がPDIA3を阻害し、主要なヒト呼吸器ウイルスに幅広い活性を示した。
- コロナウイルス感染細胞では非感染性粒子の放出が増え、スパイクのジスルフィド結合形成が低下した。
宿主標的の抗ウイルス薬は耐性を回避できるが、PDIA3は非感染細胞でも実際に働くので、治療域がすべてだ。N-ヒドロキシ基も個人的には赤信号で、金属結合と代謝の弱点のどちらも効いてくる。まず細胞毒性マージンとミクロソーム安定性を見たい。
チアゾールアミド系PI4KIIIβ/HDACデュアル阻害薬、宿主標的でHCVに挑む
- HCVでは直接作用型抗ウイルス薬への耐性が課題だが、宿主因子PI4KIIIβとHDACのデュアル阻害はこれまで報告がなかった。
- チアゾールアミド系デュアル阻害薬を設計・合成し、評価した。
- リード化合物は両標的に強い酵素阻害を示し、抗HCV活性も確認された。
DAAで大半が治癒する現在、宿主標的のHCV薬は事業面で説明が難しく、PI4KIIIβ/HDACのデュアルは毒性リスクも増やす。マルチターゲット設計としては良い演習だと読むが、治療域が本物と言えるには細胞毒性とキナーゼ選択性のデータがほしい。
ビスカテコール型シデロフォアがアンピシリンを多剤耐性緑膿菌へ送達
- 細菌の鉄取り込み系を利用するトロイの木馬戦略で、β-ラクタム薬をグラム陰性菌の外膜越しに届ける設計。
- アンピシリンをモノカテコール、ビスカテコール、カテコール–ヒドロキサム酸型のシデロフォアに結合し、系列を比較した。
- ビスカテコール型結合体が選択的で、多剤耐性緑膿菌にまでアンピシリンの効果を広げたと報告されている。
古いペニシリンを送達担体の変更だけで緑膿菌に効かせた点は、シデロフォア戦略の明快な実証だ。次に確認したいのは血清中でのリンカー安定性と、耐性菌が取り込み受容体の発現を落とすだけで逃れてしまう可能性である。
動力学的ターゲットガイド合成で高活性なヒドロキサム酸型LasB阻害薬を取得
- 既存の結晶構造を手がかりに、動力学的ターゲットガイド合成で緑膿菌の病原因子エラスターゼLasBの阻害薬を組み上げた。
- 広範なSAR検討により、非常に高活性で、ヒトのオフターゲット群に対する選択性も良好なヒドロキサム酸阻害薬を得た。
- 化合物はLasBによる肺上皮細胞の傷害を抑え、in vivoでの有効性を示し、肺内曝露は生化学的活性を上回った。
酵素自身に最適なフラグメントの組み合わせを選ばせる手法は、金属プロテアーゼのポケットを攻める賢い入り口だ。肺内PKが生化学活性を上回るというデータは抗病原性プログラムに欠けがちな点でもある。ヒドロキサム酸は代謝や亜鉛結合の難点を抱えるので、他の金属酵素へのオフターゲット評価がまず気になる。
ポーズ予測の精度は、骨格あたり結晶構造約5個で頭打ちに
- オープンサイエンスのCOVID Moonshotによる403件のSARS-CoV-2主プロテアーゼ構造を用い、新規結晶構造をいくつ取得する価値があるかを検証した。
- 類似リガンドの参照構造が最良のポーズ予測を与え、成功率はBemis-Murcko骨格あたり約5構造で頭打ちとなり、リード系列では95%を超えた。
構造生物学に具体的な予算の目安を与える結果で、骨格あたり約5構造を超えると、追加のソーキングがポーズ予測に与える利得は小さい。ただしMproは剛直で扱いやすいポケットなので、柔軟なキナーゼや誘導適合型の標的にこの数字をそのまま当てはめるべきではない。
How Many Crystal Structures Do You Need to Trust Your Docking Results? ↗
スルホニウム修飾ペネモカンジンがクリプトコッカスの自然耐性を克服
- 天然物pneumocandin B0骨格への共有結合的なスルホニウム修飾により、Candidaに有効で、Cryptococcus neoformansの自然耐性も覆す誘導体が得られた(MIC最小2 μg/mL)。
- 修飾は真菌膜の透過性を高めて脱分極を起こし、グルカン合成酵素の阻害も強めた。
- 化合物3hと5hは耐性獲得リスクが低く、安全性とPKも良好で、生体内でも抗真菌効果を示した。
エキノキャンディンはクリプトコッカスに効かなかったため、膜に作用するカチオン性基を足して活性を戻すのは、検証済み骨格の巧みな再利用だ。膜破壊は選択性の幅を狭めるリスクがあるため、宿主細胞毒性と作用機序の寄与配分を精読したい。
モデリング主導でデングウイルスNS4B阻害薬候補、全血清型を視野に
- 構造未解明のNS4Bについて、4血清型すべての比較モデルを作成し、耐性変異と整合する保存された膜貫通ポケットを見いだした。
- JNJ系列阻害薬のドッキングから場ベース3D-QSARモデルを構築し、バイオアイソスターや社内化合物のスクリーニングに用いた。
- 最有力のBNJ-495は血清型2に対し非常に強力で選択性指数も高く、保存された結合相互作用から広域スペクトルが期待される。
構造のない膜タンパク質に対し、ホモロジーモデルと3D-QSARで前向きに検証されたヒットを得た点が貴重だ。ただし「全血清型対応」を信じるには、残る3血清型での実測と、JNJ系列の課題が引き継がれていないかの確認が要る。
Structure-Guided Design of a Subnanomolar Dengue Virus NS4B Inhibitor ↗
入口チャネル標的設計でNNRTIリードJK-4bの細胞毒性を低減
- JK-4bは野生型および臨床HIV-1変異株に強力な活性を示すNNRTIだが、高い細胞毒性のため開発が中止されており、本研究ではこれをリードとして新規誘導体を設計した。
- NNRTIの入口チャネルを狙う構造ベース設計により、細胞毒性が低く選択性の高いシリーズが得られた。
- 主要化合物9nは、二重変異株を含む代表的な耐性変異株に対して強い活性を保ち、エトラビリンと同程度であった。
- 9nはチトクロームP450阻害が小さく、ヒト肝ミクロソームでの代謝安定性も良好で、さらなる開発が期待される。
お蔵入りしたリードの救出は、ゼロから始めるより面白い。JK-4bには活性も耐性株カバーもすでにあったので、問われたのは入口チャネルとの相互作用で細胞毒性を切り離せるかどうかだ。9nのプロファイルが再現するなら、毒性はファーマコフォアに固有ではなく骨格の調整で動かせたことになる。二重変異株でエトラビリンに並び、P450阻害も微小、ミクロソーム安定性も良好という点は、さらに合成を進める前に確認したかった材料そのものだ。
Scopeライブラリ：フラグメントと完成分子の間の化学空間で扱いやすいヒットを狙う
- Scopeは、フラグメントと高度に修飾された低分子量ライブラリ化合物の中間に位置する化学空間を定義し、化合物の質、リガンド効率、選択した物性範囲を重視して、メディシナルケミストリー上扱いやすいヒットを得ることを狙う。
- Scope環系（ring-X-ring）がこの空間を整理し、低〜中マイクロモル域の活性を目指した意図的な官能基化を導く。約1万化合物のセットは、SPR、ネイティブMS、DSF、生化学アッセイによる中程度スループットのスクリーニングに適する。
- トリパノソーマCLK1、14-3-3/ERαの分子糊プロジェクト、SARS-CoV-2 Mproの事例では、一次ヒット率は多様性セットと同程度で、カウンタースクリーニング後のリガンド効率は優れていた。
正直、ここで惹かれるのは「すぐ手を動かせるヒット」という発想だ。フラグメントと完成度の高い化合物の間に置いたライブラリで、リガンド効率を軸に、ring-X-ring のコアが次にどこを修飾すべきかを示してくれる。1万化合物規模ならSPR、ネイティブMS、DSFで回せるので、小さなグループでも扱える。気になるのは、一次ヒット率は多様性セットと同程度でカウンタースクリーニング後のLEが良いという結果が、3標的を超えても再現するのか、そして環系の制約が新規性をどこまで狭めるのかという点だ。
Merck、Recarbrioを米国市場から撤退 後期段階の抗菌薬プログラムはゼロに
- Merckは、温存使用の抗菌薬配合剤Recarbrioを、ポートフォリオ見直しの一環として米国で販売中止にする。安全性や品質の問題とは無関係と説明している。
- 7年前に、選択肢の少ない院内肺炎や複雑性の尿路・腹腔内感染症向けに承認された薬で、これによりMerckの抗菌薬は成熟品のみとなり、業界報道では第2相以降の抗菌薬プログラムはない。
温存用の抗菌薬は使用を控えることが前提で売上に天井がある。大手製薬がそこから手を引くのは、抗感染症薬の上市が採算に合わない現実を裏付ける。小規模バイオは警告と受け止め、政策側はプル型インセンティブの論拠に使うだろう。気になるのは、Merckが導出するのか、単に終売とするのかだ。
Merck discontinues a crucial antibiotic despite concerns over superbug resistance ↗
メリチンの5残基断片を反復、非溶血性β-シート型抗菌ペプチドを創出
- メリチンは抗菌活性が強いが溶血性が高くリード化できないため、C末端のWIKRK配列の反復で10・15・20残基のペプチドを設計した。
- 15残基と20残基のペプチドは細菌膜模倣ベシクル中でβ-シート構造をとり、溶血性・細胞毒性は無視できるほど低く、細菌と抗酸菌に強い活性を示した。
- 大腸菌感染マウスモデルで静脈内投与により有効性を示し、転写・翻訳も阻害したことから、細胞内作用機序が示唆される。
メリチンを短い反復配列へ縮め、ヘリックスからシートへ転換して、殺菌と溶血を切り離す発想はうまい。興味深いのは細胞内作用機序で、多くの抗菌ペプチドを臨床で潰してきた膜破壊の弱点から離れられるからだ。in vivoの治療域を信じるには、プロテアーゼ耐性と血漿蛋白結合のデータがまだ要る。
Mirumのブレロビツグ、デルタ肝炎の第3相で主要評価項目を達成
- AZURE-1の第3相部分は24週の主要評価項目を達成し、週1回または4週に1回の皮下投与で治療患者の約半数が反応、治療遅延群では反応はなかった。
- 24週までにグレード3以上や重篤な有害事象は報告されなかった。第2の第3相AZURE-4は第4四半期に結果が出る見込みで、来年前半に申請の可能性がある。
Mirumはデルタ肝炎で有力かつ差別化された対抗馬を得た。月1回投与という選択肢は、GileadやVirの計画が商業面で答えを迫られる点だ。ただしウイルス抑制の深さは控えめで、今日の見出しよりAZURE-4の結果の方が重要になる。買収した資産で最初の第3相がきれいに通ったことは、取引の根拠を裏づけ、希少肝疾患パイプラインの物語のリスクも下げる。
Mirum posts phase 3 hepatitis win for 'commercially different… ↗
シデロフォアで抵抗性緑膿菌へメロペネムとMBL阻害薬を送達
- トリスカテコール型シデロフォアとメロペネムの結合体は、ポリン欠損や排出ポンプ亢進による緑膿菌のカルバペネム耐性を、鉄依存的に克服した。
- 緑膿菌では膜透過性の低さのためほぼ効かないインドールカルボン酸系MBL阻害薬も、同様にシデロフォアで運ばせた。
- 結合体は阻害薬の活性を回復させ、MBL産生臨床分離株のメロペネムおよびセフィデロコル耐性を、in vitroとガレリア感染モデルで逆転させた。
グラム陰性菌の創薬を潰すのは標的親和性よりも膜透過性で、既知だが透過しないMBL阻害薬をベクター化するのは賢い近道だ。私が注目するのはセフィデロコル耐性の逆転で、この薬自体すでに鉄取り込みを利用しているからだ。血清中での結合体の安定性と、耐性がシデロフォア受容体側へ移るだけではないかは追及したい。
LSD1阻害がヌクレオシド類似体治療への反応を調節する可能性
- 本論文は、エピジェネティック酵素LSD1(KDM1A)の薬理学的阻害が、ヌクレオシド類似体治療薬に対する細胞の感受性を調節しうると提唱するパースペクティブ的な総説である。
- 骨髄性悪性腫瘍とウイルス感染症という、ヌクレオシド類似体がすでに標準治療として確立されている2つの疾患領域にまたがる知見をまとめている。
- LSD1により引き起こされるクロマチンおよび転写の変化が薬剤反応性の変化の背景にある可能性を論じ、両分野でヌクレオシド類似体の効果を高めうる併用パートナーとしてLSD1阻害薬を位置づけている。
惹かれるのは、すでに臨床段階のLSD1阻害剤（ボメデムスタット、セクリデムスタットなど）が手元にあること——クロマチンの論理が成り立つなら、併用試験への転用は低コストで早い。ただしこれは二つの文献をつなぐ合わせたPerspectiveであってデータではない。AMLでも抗ウイルスでもDDI管理可能な併用と言い切る前に、LSD1阻害が確かにヌクレオシド類似体の取り込み・組み込みを変えるという機序的な裏付けが欲しい、単なる相関性ではなく。
鉄-MurB相互作用を利用した新規PETプローブで細菌感染を画像化
- 研究チームは、細菌のペプチドグリカン(細胞壁)合成に特有の酵素MurBと結合する鉄結合性の「プローブ核」を基盤とし、この相互作用を放射性標識の足場として利用した細菌標的イメージングプローブを報告した。
- 本プローブはPET(陽電子放出断層撮影)用のプラットフォームとして提案されており、非特異的な炎症マーカーに頼らず、生体内で実際の感染部位を可視化することを目指している。
- ヒト細胞には存在しない経路を標的とすることで、真の細菌感染と無菌性炎症とを区別する一助となり得、感染症イメージングにおける長年の課題に応えるものである。
MurBがヒト細胞に存在しないというのは、プローブ設計としてはこれ以上ないほどクリーンな選択性ハンドルだし、狙っているのは実在する臨床ギャップ——FDG-PETは感染と無菌性炎症を区別できないが、これなら区別できるかもしれない。鉄キレート型ウォーヘッドという発想も面白い。冷たい金属を放射性金属に入れ替えれば標識化学がタダで手に入る。あのMurB結合コアがそのまま抗菌薬リードにもなり得るのか、気になるところだ。
糖の結合点を変える工夫で、ファージ型がんワクチンの効果を強化
- 化学者たちは、天然のセリン/トレオニン結合ではなくチロシンにGalNAcを結合させた(Tyr-GalNAc)フッ素化Tn抗原模倣体を合成し、バクテリオファージQβウイルス様粒子に結合させた。
- Qβは、小さな糖鎖腫瘍抗原に対して強い抗体応答を誘導することで知られる多価キャリアプラットフォームである。
- フッ素化Tyr-GalNAc-Qβ複合体は前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性を示し、標的化したフッ素化が糖鎖抗原ワクチンの免疫原性を高めるという知見を補強した。
Tn抗原の弱点は昔からGalNAc-α-O-Ser/Thr結合そのものだった——グリコシダーゼに弱く、自己様の弱いハプテンでB細胞トレランスを破りにくい。Tyr型アリールグリコシドへの変更はSer/Thr型GalNAcに進化した酵素を回避する一手で、フッ素化はコンフォメーション/電子的チューニングでエピトープ認識を鋭くする常套手段に見える。標的そのものは変えていない——これは合成ハプテン工学であり、実際に抗体応答を強制しているのはQβの約180コピーの多価提示だ。
ロシュのインフル薬ゾフルーザ、パンデミック備えでジェネリック生産へ道
- 医薬品特許プール(MPP)は、ロシュのインフルエンザ治療薬ゾフルーザ(バロキサビル マルボキシル)のジェネリック版を製造するため、11社のジェネリックメーカーとサブライセンス契約を締結した。
- 今回の契約はMPPとロシュの既存の広範なライセンス契約を拡張するもので、約129の低・中所得国への供給をカバーし、規制当局の承認取得を支援する技術サポートも含む。
- また、世界的なインフルエンザ流行が発生した場合に供給・地域・ロイヤルティに関する制約を緩和するための、パンデミックに特化した条項も含まれている。
ロシュは今回、パンデミックが強制実施権を迫るのを待たずに先手を打っている——COVIDでのワクチンアクセス論争が他社に強いたのと同じ圧力を、数年早く安い代償で回避した格好だ。しかし11社へのサブライセンスは紙の上の話にすぎず、技術移転と検証バッチを今行わなければ、実際のサージ生産能力はパンデミックが起きるまで未検証のままだ。それでもMPPのXofluzaネットワークは、ギリアドがオセルタミビルで築いたものを上回り、パンデミック準備型ライセンスの新たな基準となる。
Licensing deals on generic versions of Roche flu drug aimed at preparing for pandemic ↗
抗菌薬標的として注目されるTrmD:低分子阻害剤の探索戦略レビュー
- TrmDはヒトに対応する酵素を持たないSPOUTファミリーの細菌tRNAメチル基転移酵素であり、薬剤耐性菌の増加を背景に検証済みの抗菌薬標的として注目されている。
- 本レビューは、フラグメントベース創薬、ハイスループット/バーチャルスクリーニング、クリックケミストリーを用いたダイレクト・トゥ・バイオロジー法、分子ハイブリッド化、プロドラッグ戦略など、TrmD阻害剤探索に用いられた手法を整理している。
- さらに、多様な化学骨格にわたる構造的特徴と構造活性相関(SAR)を統合し、今後の阻害剤最適化の指針を示している。
TrmDにヒトオルソログがないという点こそがこのレビューの本当の価値だ——抗菌薬開発では珍しいほど広い治療域が見込め、オフターゲット毒性を気にせず攻められる。中でも見逃せないのがクリックケミストリー/direct-to-biology路線。全類縁体をフル合成せずに素早くSARを回せる手法で、スキャフォールドが乱立するこの標的が、スペクトラムとPKを両立する候補に到達する前に最も必要としているアプローチだ。
TrmD: A Promising Antibacterial Target and Its Small-Molecule Inhibitors ↗
抗体に着想を得たペプチドがインフルエンザの膜融合機構を標的に
- 抗体の結合様式を模倣するホットスポット中心の計算設計戦略を用い、抗体の主要な結合側鎖をL型ペプチド骨格に移植することで、インフルエンザヘマグルチニンへの結合を再現している。
- 広域中和抗体FI6v3およびCR9114(いずれもヘマグルチニンのステム領域を標的とする)の抗原結合界面から設計の手がかりを得ている。
- 膜融合を引き起こすヘマグルチニンの構造変化を阻害するペプチドの創出を目指しており、抗体に着想を得た構造基盤型インフルエンザ治療薬への道筋を示している。
FI6v3とCR9114からホットスポットを拝借するのは賢い選択で、模倣元の抗体よりコンパクトなL型ペプチドの方が合成・投与ははるかに扱いやすい。ただしステム標的のHA結合分子は逃避変異に対して苦戦してきた歴史があり、初期の膜融合阻害活性だけでなく、ドリフトに対するカバー範囲の持続性こそ、治療応用に期待を寄せる前に答えてほしい問いだ。
Antibody Hotspot-Centric de Novo Design of Peptide Inhibitors of Influenza A Virus Membrane Fusion ↗
AI駆動最適化が生んだ、高活性なHBVカプシド集合モジュレーター
- 既知のカプシド集合モジュレーターNVR 3-778を出発点とし、構造基盤のフラグメント成長と医薬化学を組み合わせた多目的最適化ワークフローを適用した。
- 抗ウイルス活性と薬物様性/ADMET特性を同時に予測するため、従来法に加え機械学習モデルを活用した。
- このワークフローにより約48種の新規スルファモイルベンズアミド類縁体が創出・評価された。
- リード化合物11B-6は、出発骨格と比較して優れた抗ウイルス効力と改善された薬物様特性を示した。
約48種の類縁体で一つの明確に優れたリードにたどり着くのは、タイトなデザイン・メイク・テストサイクルであり、NVR 3-778からのフラグメント成長にML由来のADMET予測を組み合わせたのは、まさにこうしたモデルが真価を発揮する場面——効力追求だけでなく多パラメータ最適化だ。次の関心事は、11B-6がこのケモタイプを悩ませてきたCAM耐性HBV変異株に対しても効果を保てるかどうかだ。
AI駆動型リード最適化により、より強力なHBVカプシドモジュレーター11B-6を創出
- NVR 3-778に代表されるスルファモイルベンズアミド(SBA)系HBVカプシド集合モジュレーター(CAM)を出発点として、多目的リード最適化研究が実施された。
- AIを活用した計算ワークフローを反復合成と組み合わせ、抗ウイルス活性と物理化学的性質・ADME/薬物様特性を同時に最適化した。
- この最適化により化合物11B-6が最適リードとして同定され、従来の類縁体と比べて抗HBV活性と薬物様特性の両面で改善が報告された。
- 作用機序としては、11B-6はカプシド集合モジュレーターとしてHBVコア(カプシド)タンパク質に結合し、ヌクレオカプシド形成を撹乱してウイルス複製を阻害する。
- 本研究は、慢性B型肝炎治療を目指すスルファモイルベンズアミド系CAMの中で、11B-6を今後の前臨床評価候補として位置づけている。
まず目を引くのは効力の向上そのものではなく、AIによる最適化が化学者に引き継ぐ前段のスクリーニングフィルターとしてではなく、実際に合成ループの中に組み込まれていた点だ。これはスクリーニングデッキと本物のDMTAサイクルの違いに相当する。新規のカプシド結合スキャフォールドを探すのではなく、SBA/NVR 3-778系統に立ち返ったのは現実的な判断だ——結合ポケットとアセンブリ誤誘導機構は臨床段階ですでにリスクが下がっているので、このキャンペーンはディスカバリーのコストを二重に払う代わりにSARの知見を買っていることになる。とはいえ『薬物らしい特性の改善』という主張は、実際のミクロソーム安定性、血漿タンパク結合、hERGの数値が揃うまでは素直に喜びたくない——効力と紙の上でのcLogPの改善だけでは、NVR 3-778を頓挫させたであろう忍容性の壁を11B-6が越えられる保証にはならない。注目には値するが、まだ祝う段階ではない。
新たな化学空間概念「Scope」、3つの創薬標的で高リガンド効率のヒット化合物を実現
- 「Scope」は、最小限のフラグメントと完全に最適化された低分子量(LMW)ライブラリの中間に位置する、1万〜5万化合物規模の化学空間概念であり、リガンド効率と医薬化学的な扱いやすさ(トラクタビリティ)を最大化するよう設計されている。
- 著者らは「Scope環系」(ring-X-ring)を、ライブラリ設計と十分な効力を得るための官能基化を導く中核的な構成原理として提唱している。
- SPR、ネイティブ質量分析、DSF、生化学的アッセイで評価された1万化合物規模のScopeスクリーニングセットは、より高い濃度でスクリーニングしても一般的な多様性セットと同等のプライマリーヒット率を維持しつつ、リガンド効率に優れ、カウンタースクリーニング後のヒット率も高い。
- トリパノソーマ由来CLK1キナーゼ、14-3-3/エストロゲン受容体α分子糊(モレキュラーグルー)プロジェクト、SARS-CoV-2主要プロテアーゼを対象とした事例研究により、多様な結合部位にわたって多様で扱いやすくリガンド効率の高いヒットが得られることが示された。
「フラグメントとフルライブラリーの中間」というポジショニング自体は目新しくない――DEL、FBDD、各社の自前ライブラリーもみな同じことを謳ってきた。Scopeで本当に新しいのは"ring-X-ring"という組み立て方だ。平面的な単一スキャフォールドではなく、2つの環系からベクトルを出す設計にすることで、ヒット取得の時点からSAR展開の方向性が組み込まれる。これはフラグメント創薬では後付けになりがちな部分。 個人的に気になる数字はヒット率そのものより「カウンタースクリーニング後のヒット率が高い」という点――SPRアーチファクトや凝集体を追いかける無駄な一週間が減るということだ。 本当の試金石は14-3-3/ERαグルー分子の事例。PPI・グルー標的は深いポケットがなくLEを稼ぎにくいため、通常のライブラリーでは苦戦しがち。この剛直で中規模なスキャフォールド群がグルーヒットの種になるなら、それこそ追うべき"移植可能性"の主張であり、MproやCLK1での成功よりも注目に値する。
毒性の高いHIV阻害剤リードを安全な候補へ再設計
- JK-4bは強力だが細胞毒性が高く開発中断した非核酸系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)であり、これを出発点として構造に基づく最適化により安全性の課題解決を目指した。
- 設計は、古典的なアロステリック部位に隣接するサブポケットであるNNRTI侵入チャネルを標的とし、化合物の結合様式を作り直すことでオフターゲット毒性の低減を図った。
- この新シリーズの構造活性相関(SAR)研究により、化合物9nが選択性の大幅な向上と毒性の顕著な低下を示す有望な候補として浮上した。
- 安全性を改善したにもかかわらず、9nは野生型HIV-1および臨床的に重要な薬剤耐性株に対しても強力な抗ウイルス活性を維持し、リード化合物の強みを保持した。
- 本研究は、侵入チャネルに着目した化学的アプローチが、毒性により開発が制限された有望なNNRTI候補を「解毒」する実践的戦略となり得ることを示している。
ここで面白いのはポテンシー数値より入口チャネル戦略そのものだ。JK-4bの細胞毒性が古典的ポケットでの深いinduced-fit歪みに起因していたなら、より溶媒露出度の高い浅いサブポケットに薬理団を移すのは、RTとの水素結合ネットワークを保ちながら歪みだけを削ぎ落とす賢いやり方だ。耐性株への活性維持こそが本当の手がかりで、K103NやY181C型の変異は古典的ポケットに集中しているから、9nがなお効くなら結合様式はその接点セットに依存していない――つまり毒性は本当にオフターゲット由来で、標的そのものの問題ではなかったことを示唆する。実務的には溶媒側に開いたチャネルはSARを回しやすい土地で、コアの薬理団を壊さずlogPや溶解度を調整する余地が大きい。だから一発限りの救済策というより汎用化できる戦略に見える。代謝マスキングやプロドラッグ化といった従来の毒性対策より、結合幾何そのものに手を入れている点を評価したい。
マラリア侵入を左右する隠れたループ
- これは新規の実験データを伴う論文ではなく、抗マラリア薬の標的であるPlasmodium falciparum頂端膜抗原1(PfAMA1)に関する総説・考察記事である。
- PfAMA1はロプトリーネック蛋白2(PfRON2)と結合してmoving junction(移動接合部)を形成し、マラリア原虫が赤血球に侵入する際に不可欠であるため、このタンパク質間相互作用は重要な治療標的とされる。
- これまでの構造ベース阻害剤設計の多くは、PfRON2ペプチドを収容するPfAMA1上の明確な溝である疎水性トラフ(hydrophobic trough)を標的としてきた。
- 著者らは、このトラフ近傍にあるドメイン2(D2)ループが、固定された構造ではなく、隠れた(cryptic)コンフォメーション依存的な動的挙動を示すことを指摘している。
- これまで見過ごされてきたこのループの柔軟性が、PfAMA1がPfRON2を認識する様式に重要な影響を与えていると論じている。
- 本総説は、今後の抗マラリア薬設計において、結合部位を静的なものとして扱うのではなく、トラフ自体に加えてD2ループの動的挙動も考慮すべきであると提言している。
トラフだけを見て設計していたら、一つの共結晶構造からリジッドなファーマコフォアを組んで、なぜ類縁体が説明できない形で活性を落とすのか悩んでいただろう——それがD2ループの仕業だ。主要ポケットの隣にクリプティックでコンフォメーション依存の要素があるということは、PyMOLで眺めている『ドラッガブルな溝』がバインディングイベントの全てではないということ。剛体レセプターのSBDDをもう一周するより、アンサンブルドッキングや短いMDでまず狙うべき状態を可視化する必要がある。これはBcl-2/Mcl-1やMDM2-p53の仕事と同じ教訓で、定義されたホットスポットの近くにある柔軟なループやヘリックスこそが、しばしばアンカーポケットではなく選択性を決めている。新しい化合物が出てきたわけではないが、自分たちのPfAMA1シリーズをループを意識したアンサンブルで見直し、SARのギャップを単なるノイズと片付けていないか確認する良いきっかけだ。