2026-10-04 每日摘要

最吸引我的是这类可口服的非核苷酸CD73抑制剂:早期高活性化学型大多类似AMP,渗透性和清除率问题突出。共晶结构证实了竞争性结合模式,为围绕醚键连接子的构效关系优化提供了清晰起点。不过在看到它对可溶性与膜结合酶的表现,以及人源相关的腺苷读数之前,我还不会过于乐观。

连接子微调正是PROTAC项目耗费数月合成的环节,所以老老实实检验打分能否区分近乎相同的类似物,比又一个抢眼的基准测试更有用。匹配构象排除了“只是几何构象没预测准”的常见托词。即便结果是否定的也有价值:它提醒我们继续做降解和协同性实验,而不是迷信对接打分。

直接降解受体,绕开了GPCR常见的难题——找不到干净的正构或变构小分子,同时还能消除反向激动剂也难以完全压制的组成性信号。站在做小分子的立场看,它是抗体形式,口服暴露和组织穿透都无从谈起,TfR1招募也带来分布与安全性疑问。但对化学手段陷入僵局的GPCR而言,这确实是一条可行的替代机制。

对正在优化外用先导的人来说,关键信息是代谢软点应当作为设计输入,而不是后期才去排查的缺陷。调节酯的易水解程度,使化合物在皮肤中稳定、在血浆中快速清除,是一个构效关系上容易把握的问题,还能省去大量全身安全性工作。风险也很常规:物种差异以及皮肤与血液酯酶的差异,可能让临床前清除率数据产生误导。