2026-10-05 每日摘要

异吲哚啉酮类CRBN分子胶常栽在代谢上,所以补上这块短板才是这项工作的看点。在下结论之前,我想先看到GSPT1的DC50和Dmax、全蛋白组范围的选择性(IKZF1/3等其他新底物),以及包含脑暴露的口服PK。GSPT1降解本身细胞毒性很广,正常细胞中的治疗窗口也值得关注。

把IGFBP-5锚定序列中的可裂解键换成次膦酸或膦酸基团,是典型的过渡态模拟,冷冻电镜给出的结合构象可以印证锌结合假说。不去打IGF-1R而是抑制蛋白酶PAPP-A,在选择性上思路很聪明。但这只是预印本,我想先看到对近缘金属蛋白酶的Ki数据,以及这类肽类先导物的稳定性和细胞通透性,再判断体内结果。

ACER2此前没有工具化合物,所以这个竞争性、不碰ACER1/ACER3的命中分子很有价值。十二烷磺酰胺加羟苯基丙基头部,看起来就是神经酰胺模拟物,但Zn2+组氨酸附近的对接构象只是AlphaFold3假设。要相信其对多柔比星的保护作用,我还想先看到IC50数值、SAR系列和细胞内靶点结合证据。

被掩蔽的弹头能否真正解决丙烯酰胺类先导物的脱靶反应性问题?把Michael受体封闭为羟胺,再用环辛炔点击解封,只在加入触发剂的位置开启共价结合,思路相当巧妙。仅凭摘要我还无法判断,想先看到速率常数、含羟胺的前体是否保留靶点亲和力,以及环辛炔的体积和亲脂性与常规弹头相比如何。