2026-10-03 のダイジェスト

ここはOGT結合部位がすべてだと思う。OGTを阻害してしまえば、本来向け直したい活性そのものを失うので、非阻害的な結合剤の取得がSAR上の本当の壁になる。分解誘導剤のE3リガンド選びと似た構図だ。選択性をOGTのTPRドメインではなく標的認識モチーフが決める点もモジュール型で魅力的。ただしAccounts形式の総説なので、標的横断でどこまで通用するかを見てから評価したい。

魅力はマスクがモジュール式な点だ。切断リンカーを差し替えれば、同じロイシンジッパーの足場を別のプロテアーゼ向けに調整できる可能性があり、設計を一つに固定するより柔軟だ。気になるのは切断後と非マスク型の結合の差で、回復は「大部分」であって完全ではない。MMP2も腫瘍に厳密に限定された酵素ではない。ここで示されたのはJurkatとPBMC共培養のみなので、オフ腫瘍の安全性は目標であって、まだデータではない。

お蔵入りしたリードの救出は、ゼロから始めるより面白い。JK-4bには活性も耐性株カバーもすでにあったので、問われたのは入口チャネルとの相互作用で細胞毒性を切り離せるかどうかだ。9nのプロファイルが再現するなら、毒性はファーマコフォアに固有ではなく骨格の調整で動かせたことになる。二重変異株でエトラビリンに並び、P450阻害も微小、ミクロソーム安定性も良好という点は、さらに合成を進める前に確認したかった材料そのものだ。

臨床に進んだ4つのケモタイプは、大きなペプチドを認識するクラスB GPCRという同じ難題への、4通りの答えだ。この手のレビューで知りたいのは、生き残った分子それぞれの背後にあるSAR上の理屈である。追いかけたいのはオルソステリックとアロステリックの協調性で、活性と膜透過性のトレードオフを緩められる可能性がある。ただ成否はスクリーニングカスケードや動物種の選択次第で、プログラムが躓きやすいのもそこだ。

これが裏付けられるなら面白いのは筋の通し方で、KRAS G12D阻害薬への耐性がJNKのフィードバックを介しているなら、再びKRASを叩くのではなく経路を組み替えるノードを狙うことになる。MAP2K4とMAP2K7への共有結合は、抑制をどこまで深くすべきかを問う巧い手だが、両キナーゼ間の選択性が実際のSARの悩みどころになるだろう。感受性の細胞に影響しない点は心強いが、まだ要旨レベルの話だ。

目を引いたのはヒンジ結合部ではなくリンカーだ。ゲートキーパー近傍の立体電子効果が、クラスIII RTK間のATP部位の類似性では本来得られないはずの選択性を生んでいるらしい。混み合った他のキナーゼファミリーにも使えそうな手がかりだ。さらに、CYPの時間依存的阻害とヒト血清下での活性という問題を同じキャンペーンで解決している点も好印象で、慢性投与を見据えたリードという印象を受ける。