RAS経路
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欧州当局、Revolution MedicinesのRasonqueを膵がん向けに承認勧告
- STAT+によれば、FDA承認に続き、欧州の規制当局がRevolution MedicinesのRasonque(ダラキソンラシブ)の膵がんでの承認を勧告した。
- この勧告により、RAS(ON)阻害薬は二つ目の主要市場へ近づく。
- この要約は記事の導入文に基づく。別途の検索ではEUの意見を確認できなかった。
確認されれば、致死性の高いがんで明確な生存利益を示す経口RAS(ON)阻害薬が、米国承認後に素早く欧州へ進む好例になる。アナリストの関心は、価格・償還、そして二次治療の膵がんを超えた適応拡大に移る。同じがん種でKRASを追う他社にとっては、三者複合体アプローチの裏づけにもなる。
STAT+: RevMed's pancreatic cancer drug nears European approval ↗
Verastem、経口KRAS G12D阻害薬の膵がん初期データで有望な結果を報告
- Verastemは、転移性膵がんなどの進行固形がん200人超を対象に検討中のKRAS G12D阻害薬の初期結果を発表した。
- 他の報道では、膵がん・大腸がん・肺がんにわたる抗腫瘍活性と管理可能な安全性が伝えられている。
- 本要約はSTATの有料記事の公開冒頭部分と二次報道に基づくため、詳細は限られる。
膵がんのKRAS G12Dは、G12Cに続く最大の未開拓領域で、肝安全性に問題のない初期の活性はまさに業界が待っていた材料だ。競争上の焦点は、大手を含む他のG12Dプログラムに対する持続性にある。登録を見据えた第2相試験とファストトラック指定で道筋は描けているが、単群の初期データは良く見えがちだ。
STAT+: Verastem’s KRAS inhibitor shows promise in pancreatic cancer ↗
HTS由来の共有結合性阻害薬が活性型GTP結合KRAS G12Cを標的に
- 既存のKRAS G12C薬は主に不活性なGDP型を捕捉し、耐性も報告されている。本シリーズは活性型のGTP結合状態を狙う。
- HTSで得たケトインドリジン骨格とアニリン由来アクリルアミドが、switch-IIポケットのCys12に共有結合。結晶構造では、ワーヘッドがGTPアナログのγリン酸と相互作用していた。
- 最適化で得た化合物17は前臨床動物種で経口吸収性を示し、KRAS–cRAF結合とERKシグナルの阻害を持続させ、膵臓がん異種移植モデルで完全退縮を示した。
γリン酸を使ってワーヘッドを位置決めする発想が巧みで、GTP型への選択性がポケットだけでなくヌクレオチド自体に由来する。比べたいのはRAS(ON)三者複合体阻害薬で、あちらはシクロフィリンAを要するが本系は不要だ。アクリルアミドの反応性とプロテオーム全体でのシステイン選択性も、GDP型結合薬以上に重要になる。
共有結合フラグメントがSHP2アロステリック・ラッチ部位のリジンに到達
- 求電子剤先行型の共有結合フラグメントスクリーニングとリガンド先行型の戦略を組み合わせ、ホスファターゼSHP2のアロステリック・ラッチ部位のリジンを標的とした。
- 計算と実験の両面から結合様式が裏づけられ、この部位で初の強力かつ細胞活性をもつアロステリック共有結合阻害薬を得たと著者らは述べる。
- ラッチ部位が共有結合的に攻略可能であることを示し、新たなSHP2アロステリック骨格への道を開く。
リジンを狙う共有結合化学はシステインよりはるかに少なく、SHP2そのものよりも、リジンで細胞活性ヒットを実際に出せるワークフローが収穫だ。気になるのは反応性と安定性のバランスで、リジン向け求電子剤は加水分解や可逆性の問題を抱えやすい。プローブと呼ぶ前にプロテオーム全体の選択性データがほしい。
Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗
ULK1選択的PROTAC、阻害薬より長くオートファジーを抑制
- ATP競合型阻害薬ではULK1とほぼ同一のULK2を見分けにくいため、セレブロンを動員する分解誘導剤が設計された。
- 構造指導型の最適化でMR-9036が得られ、ULK2やIMiDのネオ基質に影響せずULK1のみを分解する。三者複合体形成とプロテアソーム依存性も確認された。
- 化合物除去後も、臨床段階のULK1/2阻害薬DCC-3116より長くオートファジー抑制が持続し、KRAS G12C変異NSCLCモデルで抗腫瘍効果を示した。
パラログ間の選択性は、占有率駆動の薬剤に対して分解誘導剤が優位に立てる領域で、これはその好例だ。次に見たいのは、生体内でULK2の代償が起きるか、そして実際の薬物曝露下でも洗い流し後の持続性が保たれるかである。
MerckがSciBrunchの前臨床KRAS G12D阻害薬に前払い4億ドル
- Merckは上海のSciBrunchから、経口の前臨床KRAS G12D(ON)阻害薬SPR2015の全世界での独占権を取得した。
- SciBrunchは前払い4億ドルを受け取り、マイルストーンを含む総額は最大21.3億ドルとなる。
- 契約はすでにクローズしている。
前臨床資産に前払い4億ドルは異例で、KRAS G12D競争の過熱ぶりと、中国発資産が臨床段階並みに値付けされている現状を映す。Merckにとっては出遅れ気味の領域で、ON状態阻害の差別化が必要になる。注目はヒト初回投与試験のデータだ。
バルナーゼ改変体を載せたDNAオリガミ、変異KRAS mRNAの切断を狙う
- 変異KRASは構造的に多様で薬物結合ポケットにも乏しく、低分子阻害薬の開発を難しくしてきました。
- 著者らは、タンパク質ではなくmRNAを標的とする分解システムを、6本ヘリックス束(6HB)のDNAオリガミ足場上に構築しています。
- 一方のモジュールは改変バルナーゼとプログラム可能な認識鎖を組み合わせ、細胞内在の機構に頼らず直接RNAを切断します。もう一方は細胞内への取り込みを担う設計です。
KRASに狙うべきポケットがないなら、mRNAを狙うのは筋の通った回避策で、触媒的なバルナーゼは配列ガイド型切断というすっきりした機構を与えます。ただ、盛り上がる前にデータを見たいところです。バルナーゼの切断は触媒的で漏れに容赦がないので、認識鎖は一塩基変異体と野生型KRASをどこまで見分けられるのか。そして送達に耐え、細胞内で実際の活性を示し、siRNAやASOと妥当な比較ができているのか。
PROTACの近縁リンカー類縁体をターナリー複合体スコアで順位づけできるか:マッチドポーズ検証
- 標的タンパク質分解におけるリンカー最適化は、いまも経験則に頼る部分が大きい領域です。
- このプレプリントは、合成前に近縁のリンカー類縁体を計算で順位づけできるかを、これまでで最も小さな化学的差異で検証します。
- VHLを動員するSHP2分解薬でマッチドポーズ設計を採り、リンカーの影響だけを切り分けています。
- 査読前のプレプリントであり、利用できた要旨が限られるため結果の詳細は割愛します。
PROTACの開発で合成に何か月も費やすのがリンカーの微調整なので、ほぼ同一の類縁体を計算で見分けられるかを正面から試す研究は、派手なベンチマークより役に立ちます。マッチドポーズにすれば、手法が単に構造を外しただけという言い訳も使えません。否定的な結果でも、ドッキングスコアに頼らず分解活性や協同性のアッセイを組み続けるべきだと示してくれるので価値があります。
JNKシグナルの遮断でKRAS G12D阻害薬に耐性の膵がん細胞が再び感受性を示す
- KRAS G12D阻害に適応した膵がん細胞は、JNK経路をより完全に抑えることで感受性を回復させることができる。
- MAP2K4、MAP2K7、または両者に対する選択的な共有結合性阻害剤を用い、必要なJNK抑制の程度を調べた。
- JNKをより強く遮断すると、耐性細胞でKRASシグナルを再活性化するフィードバック回路が働かなくなる。
- 阻害薬に感受性の細胞では効果が見られず、この脆弱性は耐性状態に特異的である。
これが裏付けられるなら面白いのは筋の通し方で、KRAS G12D阻害薬への耐性がJNKのフィードバックを介しているなら、再びKRASを叩くのではなく経路を組み替えるノードを狙うことになる。MAP2K4とMAP2K7への共有結合は、抑制をどこまで深くすべきかを問う巧い手だが、両キナーゼ間の選択性が実際のSARの悩みどころになるだろう。感受性の細胞に影響しない点は心強いが、まだ要旨レベルの話だ。
メルク、中国発KRAS G12D阻害薬SPR2015を頭金4億ドルでライセンス導入
- メルク・アンド・カンパニーは、上海を拠点とするSciBrunch Therapeuticsと、経口KRAS G12D分子糊(モレキュラーグルー)阻害剤SPR2015に関する独占的グローバルライセンス契約を締結した。
- SciBrunchは契約一時金4億ドルを受け取り、マイルストーン支払いを含めた総額は最大21億3000万ドルに達する可能性がある。
- 本契約は、米国製薬大手が中国発のオンコロジー資産を導入する近年の潮流を反映している。
これはメルクのKRAS戦略最大の稴を埋める一手だ。業界がG12Cに集中する中、膳臓がん・大腸がんでより頻度の高いG12Dは共有結合化学では手つかずのままだった。分子糊（モレキュラーグルー）というアプローチが機能すれば、この壁を根本から回避できる。契約総顉21傃21.3億ドルに対し頭金がわずか19%というのは、まだ初期段階のリスク低減にすぎないことを示唆しており、他の欧米大手が残る中国発 G12D候補を奔い合う展開が予想される。
化学者ら、アザインドール骨格を持つ新規アロステリックSHP2阻害剤を報告
- SHP2は、がん遺伝子性の受容体型チロシンキナーゼ(RTK)シグナルや免疫チェックポイントシグナルに関与する細胞質チロシンホスファターゼであり、がん・免疫腫瘍学領域で注目されている標的である。
- 既存のアロステリックSHP2阻害剤は臨床試験段階に達しているものの、耐性変異や薬物動態上の課題に直面することがあり、新たな化学構造の探索が求められている。
- 本プレプリントでは、活性部位(オルソステリック)阻害から転換し、N-アリール-1H-アザインドール誘導体を基盤とする新規アロステリックSHP2阻害剤群が報告されている。
あの浅くて保存された触媒ポケットこそ、オーソステリックSHP2プログラムが自分の手元でも全く進まなかった理由そのもの——だからアロステリックへのシフトは驚きではない。ただ皮肉なのは、TNO155のような臨床段階のアロステリック阻害剤が、まさにそのアロステリックトンネル内で耐性変異を獲得済みという点。新しいケミオタイプには、同じポケットを別の骨格で占有するだけでなく、そのホットスポットを実際に回避できることを示してほしい。
「創薬困難」なNRAS変異型メラノーマに挑む、CK1δ分解薬
- 発がん性NRAS変異体タンパク質を安定化する上流キナーゼCK1δを標的とし、NRAS駆動型メラノーマへの間接的な治療戦略を追求した。
- 単純な触媒阻害薬ではなく、選択的低分子分解薬である化合物8uの発見を報告した。
- この分解薬アプローチは、近縁のCK1アイソフォームに対して高い選択性を達成し、従来型阻害薬の課題を克服した。
- 処置により変異型NRASタンパク質が不安定化し、メラノーマモデルにおいて発がんシグナルが抑制された。
「創薬困難」な変異型NRASを直接狙うより、それを安定化するキナーゼを介して攻めるほうが賢く、触媒阻害薬ではなく分解薬を用いることが、このターゲットクラスが長年欠いていたCK1パラログ間選択性をついに実現している。化合物8uは仮説実証用のツール化合物というより、本物のテンプレートに見える。
CK1δを標的とする新規デグレーダー、NRAS変異型メラノーマの増殖を抑制
- CK1δが発癌性NRASの安定化に寄与する上流因子であるという知見に基づき、研究チームはCK1δのプロテアソーム分解を誘導する低分子デグレーダーを開発した。
- 化学最適化は、キナーゼドメインが酷似する近縁パラログCK1αおよびCK1εに対する選択性を獲得することに重点を置いた。
- 合成した化合物シリーズに対する反復的な構造活性相関(SAR)解析により、分解活性、アイソフォーム選択性、細胞内活性のバランスを図った。
- CK1δを分解することで発癌性NRASタンパク質の安定化への支援が失われ、メラノーマ細胞内でNRASレベルが低下し下流シグナルが減弱した。
- NRAS変異型メラノーマ細胞モデルにおいて、最適化されたデグレーダーは増殖を抑制し、これまで創薬が困難だった発癌ドライバーに対する新たな治療戦略としてCK1δ分解の可能性を示した。
CK1δ/α/εの選択性こそが本当の勝負どころだ。あれだけキナーゼドメインが似ていると、従来のATP競合型化合物では太刀打ちできないことが多い。それでも分解剤でこの選択性を実現しているなら、単純な結合親和性ではなく三者複合体(ターナリーコンプレックス)の形状が選択性を生んでいる可能性が高く、それこそが阻害剤ではなく二機能性分子を選ぶ理由そのものだ。真に創薬困難な標的に、イベント駆動型の薬理学でうまく切り込んでいる点も評価したい。NRASにはG12Cのような共有結合ハンドルがないので、上流の安定化因子を叩き落とすのは奇策ではなく正攻法の迂回策と言える。とはいえ実際のケミオタイプとE3リガンドが見えるまでは手放しには喜べない。「合成シリーズ、反復的SAR」というだけでは骨格の新規性も合成の難易度も分からないし、これほど基質の多いキナーゼを分解するとなると、CK1α以外の経路にも波及する毒性が気になる。選択性とPKがin vivoでも保たれるなら、他の「安定化因子」標的――創薬困難なオンコプロテインを支えているタイプの標的――にも応用できるテンプレートとして狙う価値がある。
GSKがHUTCHMEDの新規KRAS-EGFR抗体標的治療複合体「ATTC」HMPL-A830を導入、契約総額は最大約13億ドル
- HUTCHMEDとGSK子会社は、ファースト・イン・クラスのKRAS-EGFR抗体標的治療複合体(ATTC)であるHMPL-A830について、独占的な開発・ライセンス契約を締結した。
- HMPL-A830は、高い選択性と効力を持つ低分子KRAS阻害剤ペイロードを抗EGFR抗体に結合させたもので、EGFR発現腫瘍細胞に選択的に薬剤を送達しつつEGFRシグナルも阻害する。
- GSKは中国本土・香港・マカオ・台湾を除く全世界での開発・商業化権を取得し、当該地域の権利はHUTCHMEDが保持する。
- 契約条件は、契約一時金1億1000万ドル、開発・規制・商業化マイルストーン最大12億9500万ドル、および売上高に応じた段階的ロイヤリティ。
- HUTCHMEDが世界的な第1相開発プログラムを実施予定(2026年後半開始見込み)で、以降の臨床開発と商業化はGSKが担う。
- 初期の臨床開発対象は大腸がん、膵臓がん、肺がん。
自社創薬ではなく中国発資産のライセンスインでパイプラインを埋める——GSKもHUTCHMEDの資産を狙うADC/コンジュゲート案件ラッシュに加わった格好だ。契約条件が物語る通り、契約時一時金1.1億ドルは総額最大12.95億ドルの約8.5%に過ぎず、確信はあるものの慎重に保険をかけた、前臨床/フェーズ1資産としては典型的な条件設定。GSKが今払っているのはあくまで「オプション権」で、本命の支払いは臨床データ次第だ。EGFR抗体に低分子KRAS阻害ペイロードを載せたATTCという設計は、飽和気味のKRAS阻害剤競争の中で明確な差別化軸であり、従来型の細胞毒性ADCの毒性プロファイルを回避しつつ腫瘍選択的送達を実現する。そしてHUTCHMEDが大中華圏の権利を留保した点は、「域外はライセンスアウト、自国は自社で商業化」という同社お馴染みの戦略を改めて示している。
GSK to license Hutchmed's KRAS-EGFR cancer drug for $110M upfront ↗
リジン標的型の共有結合性フラグメントがSHP2阻害への新たなアロステリック経路を開く
- 研究チームは、共有結合性フラグメントスクリーニングとリガンド起点の設計戦略を組み合わせた新しいパイプラインを構築し、システインではなくリジン側鎖と反応する化合物を探索した。
- 対象はSHP2ホスファターゼのアロステリックな「ラッチ」領域であり、触媒ポケットや従来創薬されてきたアロステリックトンネル部位とは異なる調節部位である。
- 計算科学的モデリングと実験的解析を組み合わせてフラグメント選定を導き、ラッチ部位のリジンへの共有結合がタンパク質の構造挙動に与える影響を解明した。
- この手法により、この部位を介して作用する初の強力かつ細胞内活性を示す共有結合阻害剤が得られ、このポケットが単なる構造解析対象ではなく機能的な薬剤結合部位となり得ることが示された。
- 本研究は、リジン指向型の共有結合化学がSHP2のアロステリック制御における有効な手段であることを示し、今後の医薬化学的最適化のための出発点となる化学構造と作用部位を提供する。
リジン指向型の共有結合化学こそが本当の賭けだと思う。ウォーヘッド化学や選択性の絞り込みは、システインアクリルアミドに比べてまだ未成熟なので、細胞活性データを信用する前にまずプロテオーム全体のリジン反応性データを見たい。 このラッチ部位自体も本当に新しい——SHP099やTNO155系のアロステリック阻害剤が結合する部位とは別物なので、混雑したIP空間の焼き直しではない。 フラグメントスクリーニングの段階でいきなり細胞活性を示すヒットが出るのは、このポケットの形状かハイパーリアクティブなリジンの存在を示す強いシグナルだが、リジン化学でのフラグメント・トゥ・リードは、慣れ親しんだシステインウォーヘッドに比べてSARサイクルが遅くなることを意味する。本当の価値は、アロステリック空間が枯渇しかけていたターゲットに対して、新しいケモタイプと部位を得たことにある。
Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗
BridgeBioオンコロジー、KRASプログラムBBO-8520の対象を2L+ NSCLC+ペムブロリズマブ併用に絞り込み
- BridgeBio Oncology Therapeuticsは、主力のKRAS ON/OFF阻害剤BBO-8520の開発方針を絞り込み、既治療歴のある2L+NSCLCにおけるチェックポイント阻害剤ペムブロリズマブとの併用に注力する方針へ転換し、当初のより広範な開発計画を縮小した。
- この決定は、KRAS G12C阻害剤による治療歴を持つ肺がん患者において同併用療法が高い奏効率を示した新データを受けたもので、全用量を通じた奏効率はやや低いものの依然として意味のある水準だった。
- BBO-8520は、既治療歴のあるKRAS G12C変異転移性NSCLCを対象にFDAファストトラック指定を取得している。
- 同社は他に2つのフェーズ1段階のKRAS関連プログラムを保有する。膵管腺がん(PDAC)を対象にファストトラック指定を受けたパンKRAS阻害剤BBO-11818と、複数のがん腫を対象とするバスケット試験BREAKER-101で組み入れが進むRAS-PI3Kα相互作用阻害剤BBO-10203である。
- 今回の絞り込みは資産全体からの撤退ではなく、最も差別化されたコンビネーションシグナルにリソースを集中させる戦略的判断と読める。
BBO-8520が戦う土俵は過酷だ——Amgenのsotorasib、Mirati/BMSのadagrasib、そしてRevolution MedicinesのRAS(ON)阻害剤群は、いずれもG12C阻害剤既治療後の同じ患者プールを狙っており、そこで際立つ奏効シグナルを示せるかどうかが、初期ラインに薄く広がる開発計画より価値を持つ。プログラム自体を打ち切るのではなく適応を絞り込んだ点は、拡散的な支出よりも集中を評価する今の資金調達環境において、資本規律の表れと読める——最も有望なデータを示した併用療法に試験リソースを集中させる、合理的な判断だ。他の2つのKRAS経路プログラム(BBO-11818、BBO-10203)が継続している事実は、プラットフォーム全体への賭けが揺らいでいないことを示しており、これはパイプラインの崩壊ではなくポートフォリオの取捨選択にすぎない。株価下落は「narrows」という言葉への市場の反射的反応であり、科学的な評価そのものへの審判ではない——ここでの見立ては戦略分析であって、投資助言ではない。
BridgeBio Oncology slides as it tightens the scope of its KRAS program ↗