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2026-10-20
今日科学5篇:从细胞内暴露重新解读PROTAC靶点结合、可入脑的PARP1选择性抑制剂、共价环氧琥珀酸酯类PLpro抑制剂、ISG15–UBA7的AlphaLISA筛选、激酶抑制剂的质子化状态。行业新闻为Gilead口服UC数据与默克KGaA收购Silence。
弹头很强却在肝脏里被降解,这种事并不陌生,而这里被切的恰是够到Cys-111所必需的连接子。为下一次冠状病毒疫情,我仍会把环氧琥珀酰胺留在工具箱里,但首先要重新设计的是连接子。
Discovery of Epoxysuccinates as Potent Covalent Inhibitors of SARS-CoV-2 Papain-like Protease ↗
替换甲酰胺相当大胆,这个基团本是锚定烟酰胺口袋的关键,杂环居然保住了结合。更值得借鉴的是筛选方式:若Caco-2外排比MDR1-MDCK更能预测脑内游离暴露,不少CNS项目可能已错杀了好化合物。
以后读PROTAC的SAR表,我会先问细胞实际接触到多少药物,再谈E3亲和力。若差异主要来自游离暴露量,看似提高活性的连接子改造可能只是提高了通透性。尽早测量暴露,才不会追错变量。
这只是不足千个化合物的先导筛选,命中物算起点而非先导化合物。关键在于,泛素样修饰分子与E1之间的蛋白质相互作用终于有了可筛选的形式。我会用真实的多样性库去跑,并严格做AlphaLISA干扰物的反筛。
大多数虚拟筛选都默认采用单一固定的质子化状态,而这项工作表明,即便对已获批药物,这也可能造成数kcal/mol的偏差。以后遇到含可互变异构杂环的骨架在SAR中表现异常,我会先查结合态互变异构体,再怪口袋。
Kinase Inhibitors can Change Protonation or Tautomeric State upon Binding ↗
针对注射用vedolizumab推出口服α4β7阻断剂,思路再明确不过,安慰剂校正后约23个百分点的缓解率对2期也算可信。但p值只是名义上的,各组样本量也小,口服便利性能否变现,取决于3期以及武田稳固的生物药阵地,而不是这次读数。
Gilead’s IBD drug eliminated symptoms for patients, mid-stage study finds ↗
为单一中期资产支付130%溢价,说明默克KGaA买的是风险已降低的罕见血液病数据和经验证的平台,而非产品线宽度。公司需要填补增长缺口,siRNA正好是可嵌入的新模态。要看Silence平台能否作为独立引擎延续,还是只为divesiran服务。
Merck KGaA buys Silence in $1.3B deal after siRNA drug's phase 2 blood cancer win ↗