MCCE计算显示:激酶抑制剂结合时常改变质子化或互变异构状态
- 研究对9个激酶结构域与18种已获批抑制剂的37个共晶结构应用了多构象连续静电(MCCE)计算。
- 结合时蛋白质净电荷基本稳定,而抑制剂的电荷状态常常上升或下降。
- 结合可使溶液中近乎等量的两种互变异构体归并为一种,产生数个kcal/mol的自由能差。
💡 要点
大多数虚拟筛选都默认采用单一固定的质子化状态,而这项工作表明,即便对已获批药物,这也可能造成数kcal/mol的偏差。以后遇到含可互变异构杂环的骨架在SAR中表现异常,我会先查结合态互变异构体,再怪口袋。
Kinase Inhibitors can Change Protonation or Tautomeric State upon Binding ↗