替换saruparib的甲酰胺,获得口服、可入脑的PARP1选择性抑制剂
- 研究针对中枢神经系统肿瘤,将saruparib的甲酰胺替换为多种杂环,以PARP1选择性避开PARP2,从而降低血液学毒性。
- 筛选时用Caco-2外排代替常用的MDR1-MDCK,挑出脑内游离暴露良好的化合物。
- 先导化合物口服生物利用度良好,低剂量即可在异种移植模型中使肿瘤消退,预测临床剂量也较低。
💡 要点
替换甲酰胺相当大胆,这个基团本是锚定烟酰胺口袋的关键,杂环居然保住了结合。更值得借鉴的是筛选方式:若Caco-2外排比MDR1-MDCK更能预测脑内游离暴露,不少CNS项目可能已错杀了好化合物。