共折叠模型能把配体放对,却可能预测错蛋白构象
- 在AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2和Chai-1四个模型上,以药理依赖明确构象状态的激酶和A类GPCR为对象进行了基准测试。
- 为实现前瞻性评估,只使用四个模型训练截止日期之后发布的复合物,另加一个较早的对照结构。
- 结果显示,配体放置正确与周围蛋白构象预测准确,在系统性上是两回事。
💡 要点
这是给基于共折叠构象做对接的人的警示:配体姿势看似合理,并不代表DFG状态或GPCR激活状态正确。这对II型激酶抑制剂和偏向性GPCR配体影响最大,因为构象正是关键所在。用于SAR设计之前,应把共折叠结构当作待验证的假设,对照已知构象标志物检验。