The Pharma Digest

每日创新药研究与制药行业摘要 — 药物化学、药理、计算与 AI 药物发现、行业新闻。

归档 · 2026年 · 2026年10月

2026-10-18 每日摘要

2026-10-18

今日科学5篇:靶向MYC的从头设计结合蛋白、BPTF二价抑制剂、RAB27A大环肽、用于效价外推的成对QSAR、苯二氮䓬类抗疟化合物。行业新闻1条:Lakefront将搁置的CAR-T项目出售给Paul Stoffels新创的Armed Cell。

⚗️

药物化学

4篇

2026-10-16 · ⚗️Plasmodium falciparum (PfSET3 hypothesis) / 1,5-benzodiazepines · chemRxiv

3H-1,5-苯二氮䓬衍生物显示微摩尔级抗疟活性,PfSET3被提为候选靶点

虚拟筛选与分子对接感染性疾病
  • 合成18个3H-1,5-苯二氮䓬,在氯喹敏感与耐药恶性疟原虫株上测试,并以HepG2细胞毒性作初步选择性评估。
  • 多个化合物在低微摩尔范围有活性,效价最高与选择性最好的并非同一化合物。
  • 两个主要化合物对人G9a抑制较弱;通过对接、MM-GBSA和分子动力学推测其与疟原虫PfSET3结合。
💡 要点

低微摩尔的全细胞活性加上较窄的选择性窗口,只是起点而非先导化合物;靶点说法依赖对接,只能当作假设。有意思的是这个针对疟原虫表观遗传酶的少见化学型。下一步需要PfSET3生化实验,以及围绕选择性最佳化合物的SAR扩展。

3H-1,5-Benzodiazepine Derivatives as Novel Antimalarial Agents: Synthesis, Biological Evaluation and Computational Target Exploration ↗

2026-10-16 · ⚗️BPTF (PHD finger + bromodomain) · bioRxiv

依据BPTF对组蛋白密码的识别,设计肽–小分子二价抑制剂

表观遗传
  • BPTF的PHD–溴结构域协同识别H3K4me3与K14乙酰化,晶体结构予以证实,且可协同读取(包括顺式)。
  • 首次获得实验证据表明配体可诱导两个读取结构域之间发生构象变化。
  • 据此设计的肽–小分子偶联物MJ-1同时抑制两个结构域,缓解了PHD指结构域难以成药的问题。
💡 要点

BPTF溴结构域的结合剂很多人做过但收益有限,真正难的是PHD指。二价设计借用肽的亲和力是务实之举,但肽偶联物离可透膜的先导化合物还很远。我想知道活性主要来自哪一半,纯小分子版本能否成立。

Bivalent Inhibitor Development for a Dynamic Epigenetic Tandem Reader Protein Using a Combinatorial Histone Code ↗

2026-10-15 · ⚗️MYC (disordered transcription factor) / de novo designed proteins · bioRxiv

从头设计蛋白结合MYC无序区域,抑制MYC依赖性肿瘤生长

人工智能与机器学习
  • 针对MYC中保守表位(含致癌活性所需的内在无序基序)设计了结合蛋白。
  • 体外紧密结合MYC;细胞内可结合MYC、破坏其与MAX的相互作用并重塑MYC相关复合物。
  • 在多种MYC依赖的血液、肝、胰腺及患者来源模型中抑制增殖,在原位胰腺癌模型中选择性清除表达结合蛋白的肿瘤细胞。
💡 要点

MYC没有可供小分子结合的口袋,用设计蛋白去打无序表位是合理的绕行思路。但细胞内表达有效并不能说明递送问题已解决,它首先是靶点验证工具。对小分子PPI抑制剂或降解剂项目而言,它至少指出了该瞄准哪些区域。

MYC targeted de novo binders impair tumor growth ↗

2026-10-15 · ⚗️RAB27A (small GTPase) / macrocyclic peptide · bioRxiv

mRNA展示来源的大环肽IMP2660首次解析无效应蛋白的RAB27A结构

多肽与大环寡核苷酸与 RNA 药物蛋白-蛋白相互作用
  • 针对RAB27A效应蛋白结合界面进行mRNA展示,获得大环肽命中物并优化为IMP2660。
  • IMP2660与RAB27A紧密结合,可破坏RAB27A与效应蛋白的相互作用。
  • 其与活性态RAB27A的共晶结构无需效应蛋白即可解析,为结构导向设计勾勒出效应蛋白结合面。
💡 要点

被低估的收获是结晶伴侣的作用:野生型RAB27A只能与效应蛋白共结晶,有了干净的大环肽复合物结构,浸泡实验和片段筛选就能展开。至于IMP2660本身能否超越工具化合物,仍要看大环肽靶向胞内GTP酶的膜通透性这一明显难关。

A potent macrocyclic peptide binder enables effector-free crystallization of the GTPase RAB27A ↗

💻

计算与 AI 药物发现

1篇

2026-10-16 · 💻Computational lead optimization (QSAR) · chemRxiv

成对差分QSAR结合分位数聚合,尝试预测超出已知效价范围的化合物

构效关系与先导优化人工智能与机器学习化学信息学
  • 常规QSAR很难预测比训练集中任何化合物都更强效的类似物,而这正是先导优化的核心问题。
  • PD-QSAR从化合物对的描述符差异中学习活性变化,再对预测结果聚合。
  • 在基于ChEMBL、约百个靶点且留出最高活性化合物的基准上,低分位数聚合优于均值和kNN聚合、直接QSAR及Chemprop。
💡 要点

这是每个优化团队的痛点:模型对系列内排序尚可,却在真正需要的高活性端失准。留出最高效价那一部分做检验是对的压力测试。不过公开ChEMBL的分布与在研项目的SAR断崖不同,用于指导合成前,我会先在自己的系列上做前瞻性验证。

Breaking the Potency Barrier: A Practical Recipe for QSAR Extrapolation ↗

🏢

行业新闻

1篇

2026-10-15 · 🏢Asset sale / divestiture · Fierce Biotech · Lakefront Biotherapeutics (formerly Galapagos) / Armed Cell Therapeutics

Lakefront将搁置的CAR-T管线出售给Stoffels参与创立的Armed Cell

细胞与基因治疗并购
  • 前Galapagos(现Lakefront Biotherapeutics)将已放弃的细胞疗法项目出售给比利时新公司Armed Cell Therapeutics,该公司由前CEO Paul Stoffels共同创立并担任主席。
  • 据报道条款为数百万欧元量级的小额首付款,外加最高约2.3亿美元的里程碑付款。
  • 标的包括两个针对非霍奇金淋巴瘤和小细胞肺癌、接近临床的装甲CAR-T,以及三个早期临床前项目。
💡 要点

首付款很小、里程碑拖得很长,是前临床资产无人接手时的典型定价:风险留给Armed Cell,Lakefront则零成本保留期权。对Lakefront而言,这也表明它已明确转向自身免疫领域的T细胞接合器。悬念在于,由当初发起CAR-T路线的人领衔的新公司能否筹到临床资金。

Rebranded Galapagos finally finds buyer for unwanted cell therapy pipeline ↗