今日科学类7篇:靶向CHD4的大环肽、G2019S选择性LRRK2抑制剂、金鸡纳生物碱衍生的神经阻滞剂、口服STAT6降解剂、GTP态KRAS G12C抑制剂、SHP2赖氨酸共价片段,以及基于DEL的机器学习基准评估。行业新闻1篇:赛诺菲与欧盟反垄断调查达成和解。
2026-10-13 · ⚗️CHD4 / NuRD complex (mRNA-display macrocycles) · Journal of the American Chemical Society (ACS)
- 针对CHD4的SANT-SLIDE结构域开展mRNA展示筛选,获得可阻断其与GATAD2A相互作用的小型大环肽,而这一相互作用是NuRD复合物组装的关键一步。
- 筛选还提示CHD4上存在第二个结合位点,经验证CDK2AP1结合于此,并解析了CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三元复合物的结构。
- 破坏NuRD可诱导胎儿血红蛋白表达,是治疗镰状细胞病等β-血红蛋白病的已获验证的策略。
💡 要点一轮筛选既给出了苗头化合物,又带来了生物学新知,这点很漂亮。位于蛋白–蛋白界面的大环肽通常难以直接成药,我最关心的是能否借助三元复合物结构把它们缩小成可透膜的分子,而CHD4上的第二位点提供了额外的切入点。我也想看到它们对相关染色质重塑因子的选择性。
Macrocycle Screening against the C-Terminal Region of CHD4 Uncovers Its Role as an Interaction Hub in the Formation of the Nucleosome Remodeling and Deacetylase Complex ↗
2026-10-12 · ⚗️Voltage-gated sodium channels (local anesthetics) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 以天然金鸡纳生物碱为母核的铵盐被用作局部麻醉药,双环奎宁环骨架优于无环和单环类似物。
- 先导化合物CLA-1-3使大鼠坐骨神经阻滞超过50小时,并有效抑制电压门控钠通道。
- 另一化合物CLA-3-5在0.30–0.60%浓度下产生持续约3小时的感觉选择性阻滞。
💡 要点持续时间是亮点,但更有意思的是永久带电的铵基这一设计:它应当会减慢药物从注射部位的清除,这大概就是长效的原因。不过对于阻滞超过50小时的分子,我会先看局部神经毒性和肌毒性数据,再看药效曲线。
Cinchona Alkaloids-Derived Ammonium Salts for Long-Acting and Sensory-Selective Nerve Blockades ↗
2026-10-10 · ⚗️LRRK2 (G2019S) · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- 通过结构导向的杂合设计得到吲唑类LRRK2系列;最初的哌啶化合物活性良好,但几乎无法区分野生型与G2019S突变激酶。
- 以八氢环戊并[c]吡咯取代哌啶后,在保持活性的同时拓宽了选择性窗口,化合物34为该新骨架的代表。
- 作者将其定位为下一代帕金森病LRRK2抑制剂的另一个起点。
💡 要点把灵活的哌啶锁进稠合双环,是提高选择性的经典做法,这里看起来奏效了。投入之前我会先核算多出的碳骨架对亲脂性和脑暴露的代价,CNS靶点对这两者都很苛刻。突变体优于野生型的选择性还需要在细胞中而不只是生化水平上站得住。
Discovery of G2019S Mutant Selective LRRK2 Inhibitors Based on an Indazole Octahydrocyclopenta[c]pyrrole-Based Hybrid Chemotype ↗
2026-09-25 · ⚗️STAT6 (PROTAC degrader) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)2026, 69 (19), 22102
- 以非肽类降解剂取代此前基于磷酸肽的STAT6 PROTAC,面向口服给药设计。
- WW-210在极低浓度下即可降解STAT6,且相对其他STAT家族成员具有很宽的选择性窗口。
- 其具有可测得的口服生物利用度,可在血液和脾脏中降解STAT6;在特应性皮炎小鼠模型中减轻皮损、降低血清IgE并减少肥大细胞浸润。
💡 要点STAT6是SH2表面平坦且极性强的转录因子,抑制剂难以施展,而降解剂恰好能绕开这一难题。从磷酸肽起步的PROTAC做出口服暴露才是真正的成就;我想知道分子量与极性是如何控制的,以及STAT家族选择性在原代T细胞中是否依然成立。
Discovery of a Potent, Selective, and Orally Efficacious STAT6 PROTAC for the Treatment of Atopic Dermatitis ↗
2026-09-24 · ⚗️KRAS G12C (GTP-bound state) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)2026, 69 (19), 22187
- 已上市的KRAS G12C药物主要锁定无活性的GDP态并面临耐药;该系列转而靶向活性的GTP结合态。
- 一个含酮基吲哚嗪骨架和苯胺衍生丙烯酰胺的HTS苗头与switch-II口袋中的Cys12共价结合,晶体结构显示弹头与GTP类似物的γ-磷酸相互作用。
- 优化得到的化合物17在临床前物种中具有口服生物利用度,可持续阻断KRAS–cRAF结合和ERK信号,并在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。
💡 要点利用γ-磷酸来定位弹头很巧妙:对GTP态的选择性来自核苷酸本身,而不仅是口袋。我想对比的是RAS(ON)三元复合物抑制剂,后者需要亲环素A而本系列不需要。丙烯酰胺的反应性与全蛋白质组半胱氨酸选择性,在这里也比GDP态结合剂更为重要。
Discovery of Novel Oral Covalent Inhibitors Targeting Active GTP-Bound KRAS G12C with Potent Antitumor Activity ↗
2026-09-18 · ⚗️SHP2 (covalent fragments, lysine) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)2026, 69 (19), 21955
- 结合“亲电试剂优先”的共价片段筛选与“配体优先”策略,靶向磷酸酶SHP2变构“闩锁”位点上的赖氨酸。
- 计算与实验分析支持其结合模式,作者称由此得到该位点上首批高活性、具细胞活性的变构共价抑制剂。
- 这表明闩锁位点可被共价靶向,为新型SHP2变构骨架开辟了道路。
💡 要点针对赖氨酸的共价化学远比半胱氨酸罕见,因此真正在赖氨酸上做出细胞活性苗头的工作流程,比SHP2本身更值得带走。我的保留意见是反应性与稳定性:赖氨酸亲电试剂可能易水解或可逆,在称其为探针之前,我想先看全蛋白质组选择性数据。
Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗