AI 药物发现、化学信息学、生物信息学、分子模拟与虚拟筛选。https://pharmadigest.net/zhhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-aimnet2-cpcm-ligand-strain-solvated/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-23-aimnet2-cpcm-ligand-strain-solvated/传统应变估算以气相单一极小构型为参照,忽略溶剂,还会让带电配体在真空中因分子内静电作用坍缩成紧凑构象,从而扭曲结果。 AIMNet2-CPCM是在连续介质溶剂中以DFT级能量和力训练的神经网络势能,对中性和带电物种一视同仁。 GPU批量推理使得对整个筛选库做含溶剂的全局极小搜索成为可能。 在约8000个PDB配体上,含溶剂应变随净电荷增加,该趋势在电荷达−2时仍成立。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现ligand strainneural network potentialAIMNet2computational chemistryconformational energyhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-cofolding-models-ligand-placement-vs-protein-conformation/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-22-cofolding-models-ligand-placement-vs-protein-conformation/在AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2和Chai-1四个模型上,以药理依赖明确构象状态的激酶和A类GPCR为对象进行了基准测试。 为实现前瞻性评估,只使用四个模型训练截止日期之后发布的复合物,另加一个较早的对照结构。 结果显示,配体放置正确与周围蛋白构象预测准确,在系统性上是两回事。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现cofoldingAlphaFold3Boltz-2Chai-1RoseTTAFold3computational screeninghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-sf-ga-pgp-substrate-to-nonsubstrate-redesign/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-21-sf-ga-pgp-substrate-to-nonsubstrate-redesign/P-gp外排限制生物利用度和中枢暴露,而机器学习底物分类器很难转化为具体的设计动作。 SF-GA把片段协同分析嵌入遗传算法的变异步骤,使替换偏向于非底物中共现的子结构。 在固定评估次数下与GA和强化学习基线相比表现相当,所得分子的合成可及性最高,并为每个被接受的变异报告被移除和插入的片段。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现P-glycoproteineffluxgenetic algorithmmolecular optimizationADMEhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-kinase-inhibitor-protonation-tautomer-shifts-mcce/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-20-kinase-inhibitor-protonation-tautomer-shifts-mcce/研究对9个激酶结构域与18种已获批抑制剂的37个共晶结构应用了多构象连续静电(MCCE)计算。 结合时蛋白质净电荷基本稳定,而抑制剂的电荷状态常常上升或下降。 结合可使溶液中近乎等量的两种互变异构体归并为一种,产生数个kcal/mol的自由能差。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现computational chemistrykinase inhibitorsprotonationtautomershttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-charmm-gui-covalent-ligand-docker-autodock4/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-19-charmm-gui-covalent-ligand-docker-autodock4/CGUI-CLD是基于AutoDock4的CHARMM-GUI新模块,可自动完成共价配体的制备、修饰与对接计算。 知识库涵盖66种弹头和8种氨基酸,无需再手工构建反应后的配体构象。 结果通过浏览器界面呈现。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现covalent inhibitorsmolecular dockingvirtual screeningAutoDock4https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-pd-qsar-quantile-potency-extrapolation/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-18-pd-qsar-quantile-potency-extrapolation/常规QSAR很难预测比训练集中任何化合物都更强效的类似物,而这正是先导优化的核心问题。 PD-QSAR从化合物对的描述符差异中学习活性变化,再对预测结果聚合。 在基于ChEMBL、约百个靶点且留出最高活性化合物的基准上,低分位数聚合优于均值和kNN聚合、直接QSAR及Chemprop。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现QSARlead optimizationmachine learningChEMBLpairwise modelshttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-del-ml-docking-cofolding-generalizability/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-15-del-ml-docking-cofolding-generalizability/近期NeurIPS竞赛显示,基于DEL数据训练的顶尖机器学习模型难以泛化到分布外化学空间;本研究检验结构建模能否弥补这一差距。 研究在三个生物学上多样的靶点、多种合成格式的DEL上,比较了机器学习、Glide对接、GALigandDock和Boltz-2共折叠。 机器学习在分布内表现良好,论文关注的是各方法在新化学空间上的稳健性。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现DELmachine learningdockingbenchmarkcofoldinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-12-flexenn-gnn-binding-energy-disordered-proteins/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-12-flexenn-gnn-binding-energy-disordered-proteins/FlexENN是基于局部界面图的消息传递图神经网络,每个残基节点整合几何、柔性描述符和序列信息。 分别独立训练折叠复合物模型和含无序伴侣的复合物模型,并新构建了IDP数据集。 基准测试涵盖微管中的微管蛋白-微管蛋白界面以及微管与MAP的复合物。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现graph neural networkbinding affinity predictionintrinsically disordered proteinscomputational screeninghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-10-fragdockrl-reinforcement-learning-fragment-design/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-10-fragdockrl-reinforcement-learning-fragment-design/FragDock利用已知反应将易合成的构建模块组装成分子,并通过约束预设核心构象的锚定对接(tethered docking)进行评分。 FragDockRL在此基础上引入强化学习:以rDock锚定对接加SMINA评分得到的奖励,驱动改进的深度Q网络逐步引导分子生长。 该方法在包括一种受体酪氨酸激酶在内的三个重要治疗靶点上进行了评估。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现fragment-based designreinforcement learningtethered dockingvirtual synthesishttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-08-dengue-ns4b-structure-guided-inhibitor-3dqsar/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-08-dengue-ns4b-structure-guided-inhibitor-3dqsar/针对结构尚未解析的NS4B,构建了四种血清型的比较模型,发现与耐药突变相符的保守跨膜口袋。 对JNJ系列抑制剂对接后建立基于场的3D-QSAR预测模型,并用于筛选生物电子等排体和内部化合物。 最优候选物BNJ-495对2型病毒活性极强且选择性指数高,保守的结合相互作用提示其具有广谱潜力。Thu, 08 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现dengueNS4B3D-QSARstructure-based designantiviralhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-04-despot-anisotropic-scoring-potentials/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-04-despot-anisotropic-scoring-potentials/知识型势函数可解释性强,但多数把蛋白原子周围空间视为各向同性。 DESPOT是全原子各向异性势函数,按杂化与成键环境把原子分为各向同性、轴对称和完全各向异性三类。 它采用位置平均的参考态和“空位”配体原子类型,从而能表示倾向于保持空缺的区域。 作者将其定位为考虑方向性的知识型打分新方法。Sun, 04 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现scoring functionknowledge-based potentialdockingvirtual screeningcomputational chemistryhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-03-scope-concept-hit-finding/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-03-scope-concept-hit-finding/Scope定义了介于片段与高度修饰的低分子量库化合物之间的化学空间，强调化合物质量、配体效率和选定的理化性质范围，使苗头化合物在药物化学上易于优化。 Scope环系（ring-X-ring）用于组织该化学空间，并指导有意识的官能团化以获得低至中等微摩尔活性；约1万个化合物的集合适用于SPR、原生质谱、DSF和生化方法的中通量筛选。 在锥虫CLK1、14-3-3/ERα分子胶项目和SARS-CoV-2 Mpro的案例中，其一次筛选命中率与多样性库相当，而反筛后的配体效率更优。Sat, 03 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现hit findingscreening libraryligand efficiencychemical spacemolecular gluehttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-02-boltz2-cofolding-akr1b10-virtual-screening/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-10-02-boltz2-cofolding-akr1b10-virtual-screening/作者检验共折叠模型能否取代对接用于初筛,将Boltz-2用于与癌症相关的酶AKR1B10。 从867个化学多样性候选物中,依据预测亲和力和多样性过滤挑选出40个。 受试化合物约七成在低微摩尔或更优水平显示抑制,并出现多个具新颖骨架的亚微摩尔抑制剂。Fri, 02 Oct 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现virtual screeningBoltz-2co-foldingAKR1B10AIhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-30-ptm-binding-free-energy-plac-dataset/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-30-ptm-binding-free-energy-plac-dataset/作者整理了PLAC数据集，收录经实验验证的翻译后修饰(PTM)引起的配体活性变化；产生影响的PTM往往比无影响者更靠近配体。 他们在不同分子动力学时长和内部介电常数下，系统评估了终点法MM/GBSA方案。 较长的MD加较高介电常数与实验相关性最好，而较低介电常数更善于区分增强、减弱与中性。Wed, 30 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现MM/GBSAmolecular dynamicspost-translational modificationcomputational screeningdatasethttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-27-generative-ai-stat3-inhibitor-colorectal-cancer/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-27-generative-ai-stat3-inhibitor-colorectal-cancer/研究人员使用了一种口袋条件下的自回归生成式AI模型,直接在STAT3结合口袋内设计候选分子,而非筛选现有化合物库。 这种基于结构的生成式方法产生了一种强效小分子STAT3抑制剂,并进入了生物学评价阶段。 该抑制剂在结直肠癌中显示出活性,而STAT3过度激活是该癌种中已知的肿瘤生长和存活驱动因素。Sun, 27 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现stat3colorectal cancergenerative aide novo designstructure-based drug designoncologyhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-24-bayesian-flow-networks-molecular-design/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-24-bayesian-flow-networks-molecular-design/贝叶斯流网络通过同时生成原子类型和三维坐标,为目标蛋白口袋设计分子。 这两个通道的行为并不相同:原子类型在一个明确的转变点上骤然变化,而坐标精度则是逐步提高,这一模式在多个模型变体中保持一致。 利用这些转变时点进行的无需训练的优化方案,在标准基准测试中,无需额外预测模型即可达到与现有方法相当的对接性能。Thu, 24 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现generative AIstructure-based drug designvirtual screeningde novo designBayesian flow networksCrossDocked2020https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-24-fragment-optimization-smiles-strategies/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-24-fragment-optimization-smiles-strategies/一种新方法通过系统性编辑SMILES字符串——包括原子类型替换、环的扩大/缩小或开环,以及片段嫁接——来生成用于片段到先导化合物优化的类似物设计思路。 该方法最初以KNIME工作流形式实现,并在来自多个项目的片段上进行了测试;现在也提供了开源Python版本,并与AutoDock Vina对接程序配套使用。 这种非学习型、基于规则的方法是对AI/ML生成式设计的补充,在目标靶点训练数据有限时尤其实用。Thu, 24 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现fragment-based drug discoveryFBDDcheminformaticsSMILES manipulationhit-to-lead optimizationopen-source toolshttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-23-ultralarge-virtual-screening-perspective/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-23-ultralarge-virtual-screening-perspective/这篇评论文章探讨了按需合成虚拟化合物库快速扩张至数百亿分子规模的现状,以及这一规模给计算筛选带来的现实挑战。 讨论了研究人员如何高效地对如此庞大的化学空间进行优先排序和搜索,并权衡计算成本与错失潜在活性化合物风险之间的取舍。 探讨了这类大规模筛选方法如何融入药物发现早期的先导化合物筛选流程。Wed, 23 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现virtual screeningultra-large librariescomputational chemistryhit discoverymake-on-demandhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-23-multiparadigm-docking-benchmark-cofolding/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-23-multiparadigm-docking-benchmark-cofolding/比较了物理方法对接、深度学习协同折叠(co-folding)以及混合重打分方法在面对陌生蛋白靶点和化学骨架时的泛化能力。 以近期的Runs-n-Poses基准测试为基础——该测试发现,在真正全新的靶点上,经典物理方法对接的表现优于多款协同折叠工具。 评估了构象预测准确性和排序性能,为根据靶点新颖程度选择对接策略提供了实用指导。Wed, 23 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现molecular dockingco-foldingbenchmarkdeep learningstructure-based drug designpose predictionhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-22-del-ml-physics-generalizability-benchmark/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-22-del-ml-physics-generalizability-benchmark/该研究利用DNA编码文库(DEL)筛选数据,对机器学习、基于物理的对接方法及共折叠方法在蛋白质-配体结合预测中的表现进行了基准评估。 比较的方法包括最新的机器学习模型,以及基于物理的对接工具(Schrodinger Glide、Rosetta GALigandDock)和共折叠方法Boltz-2。 真实结合数据来自针对三个生物学上具有多样性的蛋白质靶点、涵盖多种DEL合成格式的超大规模DEL筛选实验。 该研究延续了此前一项NeurIPS竞赛的发现——即使是基于DEL数据训练的顶尖机器学习模型,也无法泛化到分布外(OOD)化学空间。 机器学习模型在分布内表现良好,但在分布外的命中判别能力取决于具体靶点和配体背景,没有一种方法能在所有情况下始终占优。 作者认为,基准测试表现本身不足以预测分布外泛化能力,并发布了开源工具包DEL-iver,用于评估结合预测方法在DEL筛选数据上的表现。Tue, 22 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现DNA-encoded librariesDELmachine learningcomputational screeningdockingcofoldinghit findinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-22-hbv-capsid-ai-multi-objective-optimization/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-22-hbv-capsid-ai-multi-objective-optimization/研究人员以NVR 3-778为代表的磺酰苯甲酰胺(SBA)类HBV衣壳组装调节剂(CAM)为起点,开展了多目标先导化合物优化研究。 该研究将AI驱动的计算工作流与迭代合成相结合,同时优化抗病毒活性以及理化性质和类药性/ADME特征。 优化最终确定了先导化合物11B-6,据报道其抗HBV活性和类药特性相较于系列中早期类似物均有提升。 机制上,11B-6作为衣壳组装调节剂,与HBV核心(衣壳)蛋白结合,干扰核衣壳的正常组装,从而抑制病毒复制。 该研究将11B-6定位为磺酰苯甲酰胺类CAM中用于慢性乙型肝炎治疗的后续临床前评价候选化合物。Tue, 22 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现hepatitis Bcapsid assembly modulatorAI-driven designhit-to-leadantiviralhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-22-protac-oral-absorption-computational-score/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-22-protac-oral-absorption-computational-score/PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)分子量大、极性高、构象灵活性强,常超出经典的类药五规则(Rule-of-5)范围,仅凭标准理化性质筛选难以预测其口服吸收。 该论文提出了一种完全基于计算的口服吸收评分方法,旨在支持药物发现更早阶段的理性化、计算机辅助PROTAC设计,而非主要依赖实测数据。 该评分可能基于分子大小、极性/脂溶性平衡、柔性以及分子内折叠等构象行为等计算描述符构建,这些特征此前已被认为与超Rule-of-5化合物的渗透性相关。 通过将这些描述符整合为单一预测指标,该方法旨在帮助化学家在合成前对PROTAC候选化合物的口服吸收潜力进行排序和筛选。 作者将该评分定位为一种实用的设计阶段工具,用于指导连接子、弹头和E3配体的修饰以提高口服生物利用度,是对实验渗透性测定的补充而非替代。Tue, 22 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现PROTACtargeted protein degradationoral bioavailabilitycomputational ADMEdrug-likenesshttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-21-reaps-geometric-deep-learning-peptide-design/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-21-reaps-geometric-deep-learning-peptide-design/研究团队开发了REAPS，一种将受体视为可完全观测的全原子结构背景的几何图神经网络，用于设计肽结合分子序列，区别于仅依赖主链几何结构的传统逆折叠方法。 在与广泛使用的逆折叠模型ProteinMPNN的对比评估中，REAPS在线性和大环肽结合分子上均展现出更优的序列恢复能力、结构保真度以及界面层面的生物物理特性。 研究团队将REAPS与结构幻觉技术结合，构建了一个无需已知起始骨架的闭环从头设计发现流程。 通过该流程产生的候选肽被合成并进行测试，在神经激肽3受体（NK3R）上展现出经实验验证的功能活性。Mon, 21 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现肽结合分子从头设计几何深度学习大环肽逆折叠NK3Rhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-19-keap1-nrf2-virtual-screening-stress-test/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-19-keap1-nrf2-virtual-screening-stress-test/结合AI共折叠模型与学习型亲和力评分的多阶段虚拟筛选级联流程,如今已成为计算药物发现中的常规做法。 每个阶段输出的评分通常被直接采信,用于推进或淘汰候选化合物,而未对其实际含义进行独立验证。 本预印本以Keap1–Nrf2蛋白-蛋白相互作用为案例研究对象,逐阶段系统评估级联流程中的评分是否提供了从业者据以信任所需的信息。 作者对该级联流程各阶段出现的失效模式进行了归类总结,从质量控制的角度探讨了这些流程可能在何处、因何出错。Sat, 19 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现virtual screeningco-folding modelsKeap1-Nrf2AI drug discoverycomputational chemistrypreprinthttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-19-scope-chemical-space-hit-finding/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-19-scope-chemical-space-hit-finding/“Scope”是一个介于极简片段库与完全优化的低分子量(LMW)化合物库之间的化学空间概念,规模约为1万至5万个化合物,旨在最大化配体效率与药物化学可操作性。 作者提出“Scope环系”(ring-X-ring)作为库设计与后续功能化以获得足够效力的核心组织原则。 通过表面等离子共振(SPR)、天然质谱、差示扫描荧光法(DSF)及生化检测评估的万级Scope筛选集,在更高筛选浓度下仍能保持与常规多样性化合物集相当的初筛命中率,同时表现出更优的配体效率,并在反筛选后拥有更高的命中率。 针对锥虫CLK1激酶、14-3-3/雌激素受体α分子胶项目以及SARS-CoV-2主蛋白酶的案例研究表明,该化合物集能在不同结合位点上产出多样、易于优化且配体效率高的先导化合物。Sat, 19 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现hit-findinglibrary designligand efficiencyfragment-based drug discoverymolecular gluescreening methodologyhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-18-keap1-nrf2-cofolding-screening-cascade-benchmarks/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-18-keap1-nrf2-cofolding-screening-cascade-benchmarks/一项新的基准研究考察了一条虚拟筛选流程,该流程将基于结构的共折叠(co-folding)模型与学习型亲和力评分相结合,这种组合在计算药物发现中正变得越来越常见。 该级联流程被应用于Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用(PPI),该靶点因结合界面平坦、极性较强而长期被视为难以成药的目标。 作者并未仅凭最终排序结果做判断,而是分别评估了流程中每一阶段的评分是否与具有实验意义的信号相符。 研究识别出若干具体环节,其中某阶段的评分会与真实信号脱节,这种失效模式可能误导下游化合物的优先排序。 论文提出了从业者在信赖级联流程最终命中列表之前,应在每个阶段执行的控制检查措施,并将该工作定位为方法学与可靠性研究,而非报告新型抑制剂。Fri, 18 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现virtual screeninghit-findingKeap1-Nrf2co-foldingcomputational chemistrybenchmarkinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-18-taar1-agonists-structure-based-discovery/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-18-taar1-agonists-structure-based-discovery/TAAR1(1型痕量胺相关受体)是一种G蛋白偶联受体(GPCR),被视为治疗精神分裂症的非多巴胺类新药靶点。 研究团队针对TAAR1的激活态结构模型,对约6500万个候选化合物进行了基于结构的虚拟对接筛选。 在实验测试的55个高排名化合物中,14个显示出真实的TAAR1激动活性,效力范围从中等纳摩尔到微摩尔级。 随后的先导化合物优化获得了纳摩尔级效力的激动剂,冷冻电镜(cryo-EM)结构证实了对接预测的结合模式。 三个经优化的激动剂均表现出良好的脑内暴露量,其效力据称超过处于临床开发阶段的TAAR1候选抗精神病药乌洛托龙(ulotaront)。 在小鼠实验中,这三种化合物均能正常化苯丙胺诱导的前脉冲抑制紊乱(一种精神分裂症模型),且未引起传统抗精神病药常见的僵直(catalepsy)副作用。Fri, 18 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现TAAR1GPCRvirtual screeningantipsychoticcryo-EMhit optimizationschizophreniaulotaronthttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-18-stellar-fragment-based-peptide-docking/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-18-stellar-fragment-based-peptide-docking/研究人员开发了一种名为STELLAR的新对接工作流程,旨在解决现有工具长期存在的短板:难以处理超过约10个亚基的长链、高度柔性的多肽及其他生物聚合物配体,原因是其构象自由度极大。 STELLAR将长链配体分解为较小的片段并分别进行对接,随后借助GNINA、RDKit和GROMACS等成熟软件将各片段重新组装,得到物理上合理的全长构象。 在基于Propedia数据库和蛋白质数据库(PDB)中已知的多肽-蛋白质复合物进行的验证中,该方法能够以较高准确度重现实验观察到的结合姿态。 与其他先进对接工具相比,STELLAR主要依赖CPU运行、计算时间随配体长度线性扩展、运行速度更快,并提供专用排序指标,适合用于长链聚合物-蛋白质相互作用的高通量筛选。Fri, 18 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现fragment-based dockingvirtual screeningpeptide dockingcomputational chemistrybiopolymerhigh-throughput screeninghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-17-chemberta-ai-screening-casp4-inhibitors/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-17-chemberta-ai-screening-casp4-inhibitors/CASP4是一种与阿尔茨海默病相关的炎症性半胱天冬酶,一个新的计算药物重定位流程正是围绕它展开,用于从DrugBank数据库中筛选潜在抑制剂。 该流程将基于对接评分的优先排序与ChemBERTa语言模型嵌入及理化描述符相结合,用于训练机器学习分类模型。 研究人员使用随机森林分类器和回归模型来识别可能具有活性的化合物,并根据预测效力对其排序。 后续的化学信息学分析、PK-PD评估和分子对接将候选化合物范围缩小至五个。 随后进行的分子动力学模拟和MM/PBSA自由能分析评估了结合稳定性,结果显示DB05316和DB00519这两种化合物的预测结合情况优于参照药物多奈哌齐。 作者将该流程作为一种针对新靶点优先筛选再利用化合物的通用策略提出。Thu, 17 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现virtual screeningAI/ML drug discoverydrug repositioningChemBERTahit findingmolecular dynamicshttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-16-chemberta-casp4-virtual-screening-alzheimers/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-16-chemberta-casp4-virtual-screening-alzheimers/基于配体的虚拟筛选流程从DrugBank数据库中挖掘CASP4抑制剂候选物,将对接分数排序与SMILES衍生的ChemBERTa嵌入及理化描述符相结合。 基于ChemBERTa与理化特征融合训练的随机森林分类器以高准确性区分活性与非活性化合物,并在排名靠前的命中化合物中实现了对活性化合物的有效富集。 基于实验pIC50值训练的配套随机森林回归模型,按预测效力对候选化合物进行排序。 通过化学信息学筛选、PK-PD评估与分子对接,将候选范围缩小至五个DrugBank化合物。 分子动力学模拟与MM/PBSA自由能分析证实了顶级候选物的稳定结合构象。 该流程为针对CASP4(一种与神经炎症和细胞焦亡相关的caspase)的阿尔茨海默病药物再利用提供了新路径。Wed, 16 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现virtual screeningChemBERTadrug repurposingAlzheimer's diseasemolecular dynamicshttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-14-akr1b10-inhibitors-boltz2-cofolding/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-14-akr1b10-inhibitors-boltz2-cofolding/AKR1B10是一种在多种癌症中高表达的醛酮还原酶,是一个颇具潜力但难以攻克的药物靶点。 研究团队利用基于AI的蛋白质-配体共折叠模型Boltz-2,对一个化学结构多样的大型化合物库进行计算筛选,并从中挑选出一小部分具有充分多样性的候选化合物用于实验验证。 对这份候选清单的实际测试显示,其中大多数化合物都表现出对AKR1B10的抑制活性,命中率异常高。 在确认的活性化合物中,有多个达到了亚微摩尔级别的效力,并具有此前未见报道的全新化学骨架。 这一结果表明,共折叠AI模型是将计算预测转化为可实验验证先导化合物的高效实用途径,有望减少对大规模盲目筛选的依赖。Mon, 14 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现virtual screeningAI drug discoveryco-folding modelAKR1B10hit findinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-12-mapvis-antibiotic-virtual-screening/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-12-mapvis-antibiotic-virtual-screening/抗菌药耐药性(AMR)正在缩小针对金黄色葡萄球菌(SA)和淋病奈瑟菌(NG)等重点病原体的治疗选择,促使人们关注新型计算发现工具。 MAPViS是一种多模态深度学习框架,通过门控融合机制整合分子图、分子指纹以及描述符/三维几何特征,并在约1000万个分子上通过分层伪标签分类和掩码图对比学习进行预训练。 经微调后,该模型可联合预测化合物对SA和NG的抗菌活性,以及在三种人类细胞系(HepG2、HSkMC、IMR-90)中的细胞毒性风险。 在基准测试和外部验证数据中,MAPViS在SA任务上表现出较强的早期富集性能,排名前十的候选化合物全部经实验证实具有活性,而在NG任务上的泛化能力则相对有限。 作者认为MAPViS是一种可扩展的联合活性-毒性建模工具,可用于支持抗菌药虚拟筛选。Sat, 12 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现virtual screeningantibiotic discoveryantimicrobial resistancemachine learningcytotoxicity predictionhttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-11-ctmd-metadynamics-hit-triage/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-11-ctmd-metadynamics-hit-triage/虚拟筛选常因快速但近似的评分函数而产生假阳性,而能够筛除这些假阳性的高精度自由能计算方法,对于常规高通量应用而言成本仍然过高。 作者提出了CTMD(基于c(t)的元动力学)方法,利用源自若干条独立、短时的阱势增强元动力学轨迹的非平衡可逆功估计量c(t)对结合稳定性进行排序,无需获得收敛的结合自由能。 在多种靶点和化学型上的测试表明,CTMD在保持快速、可迁移且几乎无需参数调整的同时,实现了稳健的早期富集效果。 作者还对AI共折叠方法进行了基准测试,发现Boltz-2的富集效果与其训练集相似度成正比,即便对活性位点进行大幅改造后仍是如此,提示其表现可能部分源于"记忆"而非真实的结合物理。 CTMD被定位为介于快速对接/共折叠筛选与昂贵自由能计算之间的开源中间方案,旨在减少药物发现项目中人力和资金的浪费。Fri, 11 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现hit-findingvirtual screeningmetadynamicscomputational chemistryAI co-foldinghttps://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-11-virtual-screening-benchmark-resolution-limits/https://pharmadigest.net/zh/articles/2026-09-11-virtual-screening-benchmark-resolution-limits/这篇预印本探讨了一个基础性的方法学问题:在典型规模的基于结构的虚拟筛选基准测试中,两种方案之间在AUROC或富集度上的差异,究竟能在多大程度上被统计学意义上可靠地区分开。 作者没有默认基准测试比较结果天然可靠,而是首先直接测量了这种可分辨的"分辨率极限"。 随后,他们对对接/打分流程的六项干预措施进行了预注册,并将每一项都与测得的分辨率极限进行对照检验,而非事后挑选"成功"结果来报告。 这种预注册设计旨在防范虚拟筛选文献中时有出现的选择性报告问题,即把仅在特定基准上出现的微小提升当作普遍适用的改进来呈现。 该研究并未提出新的抑制剂或特定靶点,而是一项关于应当如何评估虚拟筛选改进方法的方法学/严谨性研究。 其实际意义在于:许多已发表的虚拟筛选性能提升声明,可能落在典型基准测试的噪声范围之内,因此先导化合物发现团队应谨慎对待仅基于单一基准得出的改进结论。Fri, 11 Sep 2026 00:00:00 GMT计算与 AI 药物发现virtual screeninghit-findingbenchmarkingcomputational chemistrydrug discovery methodology