今日精选10篇药物化学论文,涵盖虚拟筛选前景、共价抑制剂、靶向蛋白降解剂,以及针对DYRK1A、CK1δ、PCNA、HBV衣壳等靶点的SAR优化。行业新闻5条,包括泰利克斯收购放射性药物公司ITM、AI药物研发公司Iambic申请上市、阿克萨姆食欲素激动剂ADHD数据、Winrevair适应症扩大等。
2026-09-22 · ⚗️BAX (pro-apoptotic protein) — covalent, cysteine-reactive small-molecule inhibitor · Nature Reviews Drug Discovery (Nature)
- 这篇研究亮点介绍了一种具有立体选择性、可与半胱氨酸反应的分子,它将促凋亡蛋白BAX锁定在无活性构象,从而阻断程序性细胞死亡。
- 经过优化得到一种适合体内给药的先导化合物,在急性肝损伤小鼠模型中减少了肝细胞死亡并维持了肝功能。
- 该化合物还保护了由健康供体及ALS患者来源干细胞分化而来的运动神经元,提示其在神经退行性疾病中可能具有更广泛的应用价值。
💡 要点这种能在动物模型中经受住考验的结合模式之精妙,并不常见——用立体选择性、半胱氨酸定向的共价键将BAX锁定在无活性构象,而这一靶点领域此前几乎全是可逆PPI化学的天下。该化合物在肝损伤模型和ALS患者来源运动神经元中均表现出效果,说明这是真正的靶点结合,而非侥幸的交联剂;但我仍想看到脱靶半胱氨酸谱的数据。
Covalent BAX inhibitor confers cytoprotection ↗
2026-09-21 · ⚗️Influenza A hemagglutinin (HA) — de novo-designed L-peptide fusion inhibitor · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- 采用以抗体结合热点为中心的计算设计策略,将抗体关键结合侧链移植到小型L型多肽骨架上,模拟中和抗体识别流感血凝素的方式。
- 设计思路来源于两种广谱中和抗体FI6v3和CR9114的抗原结合界面,二者均靶向血凝素的茎部区域。
- 旨在获得能够阻断血凝素介导膜融合所需构象变化的紧凑型多肽,为开发受抗体启发的结构导向型抗流感疗法提供新路径。
💡 要点从FI6v3和CR9114身上借用热点残基是明智之举,而紧凑的L型多肽相比其模仿的抗体在合成和给药上都要好操作得多。但茎部导向的HA结合分子对抗逃逸突变的历史并不理想——在为这条治疗路径感到兴奋之前,我更想知道的是对抗漂变的持久覆盖能力,而不只是初始的融合阻断效力。
Antibody Hotspot-Centric de Novo Design of Peptide Inhibitors of Influenza A Virus Membrane Fusion ↗
2026-09-20 · ⚗️Caspase-1 — small-molecule antagonist (dihydropyridine chemotype) · ChemMedChem (Wiley)2026, 21 (18)
- 报道了一系列基于二氢吡啶骨架(该杂环骨架更常见于钙通道药物)构建的新型caspase-1靶向小分子。
- 通过体外荧光酶活性检测表征其抑制活性,并进一步开展细胞成像研究以观察细胞内caspase-1活性。
- 鉴于caspase-1在炎症小体驱动的炎症信号通路中的核心作用,将这些化合物定位为早期先导化合物。
💡 要点二氢吡啶作为L型钙通道的把关者已经活跃了几十年,看到这一骨架被重新指向caspase-1,恰恰提醒我们:一个合成上好操作、性质稳定的骨架并不需要被局限在原来的靶点类别里。不过摘要在活性和选择性数据上相当单薄——就目前而言,这更像是针对炎症小体靶点的骨架多样化尝试,还称不上是经过验证的先导化合物。
Potent Caspase-1 Antagonists From Dihydropyridine Derivatives: In Vitro Fluorescence Assays and Cell Imaging ↗
2026-09-18 · ⚗️HBV capsid assembly modulator (CAM) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 以已知衣壳组装调节剂NVR 3-778为起点,采用结合基于结构的片段生长与药物化学的多目标优化流程。
- 在传统设计基础上引入机器学习模型,同时预测抗病毒活性与类药性/ADMET性质。
- 该流程共设计并评价了约48个新型磺酰苯甲酰胺类似物。
- 先导化合物11B-6相较起始骨架展现出更优的抗病毒效力及改善的类药特性。
💡 要点用约48个类似物换来一个明显更优的先导化合物,是一个节奏很紧凑的设计-合成-测试循环;而将基于机器学习的ADMET预测与围绕NVR 3-778的片段生长策略结合起来,正是这类模型真正发挥价值的地方——不只是追逐效力,而是多参数联合优化。接下来我想知道的是,11B-6能否扛住一直困扰这类化合物的CAM耐药HBV突变株。
Integrated AI-Driven Multi-Objective Optimization of Sulfamoylbenzamide-Based HBV Capsid Assembly Modulators: Discovery of 11B-6 with Superior Potency and Drug-like Properties ↗
2026-09-18 · ⚗️caPCNA (cancer-associated PCNA) inhibitor · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 针对首创的caPCNA选择性抑制剂AOH1996,通过系统改造其四个药效团区域,开发出第二代类似物。
- 综合运用取代基变换、生物电子等排替换、连接基调整和骨架跃迁等策略对母体化合物进行优化。
- 先导类似物相比AOH1996在癌细胞中的效力和肝微粒体代谢稳定性均显著提升。
- 在包括神经母细胞瘤及乳腺癌、结直肠癌在内的多种癌细胞系中对化合物进行了评价。
💡 要点系统性地改造四个药效团区域——取代基、生物电子等排体、连接基和骨架跃迁——是一场扎实的第二代SAR攻坚,而不是敷衍的小修小补。将更强的癌细胞效力与更好的肝微粒体稳定性同时实现,才是caPCNA相互作用干扰剂真正需要的组合,因为这类浅表的蛋白界面结合口袋往往最先在代谢上出问题。
Second-Generation AOH1996 Analogues with Enhanced Pharmacological Properties for Targeting PCNA ↗
2026-09-18 · ⚗️CK1δ degrader (targeted protein degradation) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 以稳定致癌性NRAS突变蛋白的上游激酶CK1δ为靶点,作为对抗NRAS驱动黑色素瘤的间接策略。
- 报告发现化合物8u,一种选择性小分子降解剂,而非简单的催化型抑制剂。
- 该降解策略对近缘CK1亚型表现出高选择性,弥补了早期抑制剂的不足。
- 处理后可使突变NRAS蛋白失稳,并在黑色素瘤模型中抑制致癌信号通路。
💡 要点与其直接对付"难成药"的突变NRAS蛋白,不如通过稳定它的激酶来间接下手,这才是聪明的打法;而采用降解剂而非催化型抑制剂,终于换来了这一靶点类别长期缺失的CK1亚型选择性。化合物8u看起来更像一个真正的模板化合物,而不只是验证假设用的工具化合物。
Discovery and Synthesis of Selective Casein Kinase 1δ Degraders for Suppressing Oncogenic NRAS-Mutant Melanoma ↗
2026-09-18 · ⚗️DYRK1A kinase inhibitor (CNS-penetrant) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 以此前的氮杂吲哚-喹唑啉先导化合物为基础,着力解决其血脑屏障穿透性不足的问题。
- 采用分子内环化策略掩蔽了易被P-糖蛋白外排的氨基氢键供体。
- 所得类似物在保持强效DYRK1A抑制活性的同时显著提升了脑内暴露量。
- 优化后的化合物在疾病相关模型中降低了小胶质细胞介导的神经炎症标志物水平。
💡 要点通过分子内环化掩蔽氢键供体以规避P-糖蛋白外排,是脑穿透优化中用滥了的老套路,但能在氮杂吲哚-喹唑啉激酶骨架上做到这一点而不损失DYRK1A活性,才是大多数外排问题攻坚项目做不到的地方。如果小胶质细胞神经炎症指标能在第二个模型中重现,这将是一个真正可复用于其他受P-糖蛋白限制的激酶项目的模板。
Brain Penetration Optimization and Anti-neuroinflammation Evaluation of Potent 6-Methyl-7-azaindol-3-yl-quinazoline DYRK1A Inhibitors for Alzheimer's Disease ↗
2026-09-18 · ⚗️Pancreatic α-amylase inhibitor · Accounts of Chemical Research (ACS)
- 这是一篇总结性文章,回顾了针对人胰腺α-淀粉酶(淀粉消化及餐后血糖升高的关键酶)设计小分子抑制剂的研究项目。
- 文章以全球日益加重的2型糖尿病负担及血糖控制并发症为背景展开论述。
- 追溯了基于结构的迭代设计过程,将抑制剂亲和力从纳摩尔级提升至皮摩尔级。
- 探讨了这些超高效淀粉酶抑制剂用于控制餐后高血糖的转化应用前景。
💡 要点对一个位于肠腔的酶实现皮摩尔级亲和力听起来很炫,但对胰腺α-淀粉酶而言,真正的胜负手并非经典药代动力学,而是低剂量下持久的靶点结合。这篇总结性文章回避的转化问题是:这种超高效力究竟能否真正降低阿卡波糖等淀粉酶抑制剂长期困扰的胃肠道副作用,还是只是把Ki的门槛往前挪了一挪。
Discovery, Design, and Evaluation of Nanomolar to Picomolar Inhibitors of Human Pancreatic α-Amylase for Control of Postprandial Blood Glucose Levels ↗
2026-09-22 · 🏢M&A · Fierce Biotech · Lexeo Therapeutics / Mantle Therapeutics
- Lexeo Therapeutics同意以最高2130万美元收购Mantle Therapeutics,将四个靶向frataxin的弗里德赖希共济失调项目纳入其现有AAV基因治疗管线。
- 所收购主力资产的早期数据显示,在一个小规模患者队列中,标准共济失调评分量表出现了有意义的改善。
- Lexeo还宣布与康奈尔大学威尔医学院、Vivet Therapeutics和Apertura Gene Therapy达成新的研究合作,以推进能穿透中枢神经系统的治疗方法。
💡 要点与泰利克斯收购ITM相比,2130万美元不过是零头,但从战略上看这笔并购更精明:Lexeo本已拥有针对弗里德赖希共济失调心肌病的AAV项目,再叠加四个靶向frataxin的新资产,以及与康奈尔大学威尔医学院、Vivet、Apertura达成的中枢神经系统渗透型新合作,使其在这个大型药企鲜少涉足的疾病领域巩固了深耕者的地位。
Lexeo takes up the Mantle in $8M acquisition for Friedreich ataxia assets ↗
2026-09-22 · 🏢regulatory approval · FiercePharma · Merck
- FDA批准了默克公司Winrevair(sotatercept-csrk)的标签更新,纳入了针对确诊12个月内肺动脉高压(PAH)成年患者的3期HYPERION试验数据。
- 该试验显示,在背景治疗基础上加用Winrevair可显著降低相较安慰剂发生临床恶化事件的风险。
- 此次更新支持在PAH治疗更早阶段使用Winrevair,也是该药物第三项取得积极结果的3期研究。
💡 要点从"背景治疗基础上加用"转向"新诊断患者早期使用",这一定位调整才是真正撑起Winrevair市场空间扩大的看点,而非标签更新本身。第三次3期试验取得积极结果,也让这款药物看起来不再是昙花一现,而更像一个能持续多年的产品平台。
Merck nabs updated FDA label for soon-to-be-blockbuster Winrevair ↗
2026-09-21 · 🏢trial result · STAT News · Alkermes
- 阿克萨姆公布了食欲素2型受体激动剂ALKS 7290治疗成人ADHD的1b期概念验证试验的积极顶线数据。高剂量组在两周后症状评分出现明显改善,药物耐受性良好。
- 认知测试和脑电图生物标志物也显示,在处理速度、工作记忆和持续注意力方面均有改善。
- 目前2期试验正在招募患者,数据预计于2027年公布。
💡 要点食欲素激动剂过去主要围绕发作性睡病(武田、Axsome)展开叙事,阿克萨姆这次把同一机制改造成针对ADHD的觉醒/认知改善方案,直接切入由兴奋剂类药物和Qelbree式非兴奋剂药物主导的市场。1b期样本量小、仅有两周数据,但脑电图生物标志物的改善让这份数据比单纯的症状评分更具说服力。
Alkermes' orexin agonist shows potential to treat ADHD in early-stage trial ↗
2026-09-21 · 🏢IPO · Endpoints News · Iambic Therapeutics
- Iambic Therapeutics已提交纳斯达克IPO申请,股票代码为IAM,计划募资最多1亿美元。
- 这家AI原生药物研发公司将机器学习模型与自动化湿实验室化学结合,英伟达和Coatue等为其投资方。
- 其主打管线产品IAM1363是一款口服HER2抑制剂,目前处于针对HER2突变实体瘤的早期临床试验阶段。
- 2025年营收约900万美元,净亏损扩大至约7700万美元。
💡 要点Iambic的IPO与其说是融资,不如说是对"AI原生药物研发"这一叙事在Recursion、BenevolentAI接连受挫后能否还能打动资本市场的一次试金石。1亿美元的募资目标对比7700万美元净亏损和仅900万美元营收显得单薄,英伟达和Coatue的股东名单本身,比IAM1363的早期数据更能撑起这笔交易。
Nvidia-backed AI biotech Iambic Therapeutics files for IPO ↗
2026-09-21 · 🏢M&A · Fierce Biotech · Telix Pharmaceuticals / ITM Isotope Technologies Munich
- 泰利克斯制药同意收购德国ITM公司,交易总额包括16.5亿美元预付款,外加最高7亿美元与其主力放射性药物候选产品获批和销售目标挂钩的里程碑付款。
- 此次合并将泰利克斯的诊断业务与ITM的镥-177供应链结合,使合并后的公司在神经内分泌肿瘤治疗领域与诺华的Lutathera展开直接竞争。
- 泰利克斯还将承担ITM部分债务,两家公司预计交易将于2026年底完成。
💡 要点预付16.5亿美元加最高7亿美元里程碑付款,再算上承担的债务,交易总额接近24亿美元。泰利克斯实际上是在复制诺华当年收购AAA和Endocyte时的打法——买的不是分子,而是整条同位素供应链。将ITM的镥-177产能与泰利克斯的诊断业务规模结合,或许是挑战者撼动Lutathera在神经内分泌肿瘤市场近乎垄断地位的唯一现实路径。
Telix beams into Novartis' territory with $1.6B ITM acquisition ↗