科学类10篇聚焦Keap1-Nrf2、TAAR1、TRIM24、HDAC4/7、STELLAR、CYP8B1、cMYC、p38δ、凝血酶DCC及黄酮类AI等,偏重先导发现与计算方法。商业类7篇:诺和诺德/Ascendis终止合作、Sling融资、BioNTech阳性数据、SELLAS预期失败、Sionna裁员、默克/PostEra收购、阿斯利康Enhertu报销扩大。
2026-09-17 · ⚗️Aromatase (CYP19A1) / small-molecule SAR, bioisosteric design · chemRxiv
- 芳香化酶(CYP19A1)催化雄激素转化为雌激素的最后一步,其活性驱动雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的肿瘤增殖,是激素疗法长期验证的靶点。
- 现有的类固醇类和非类固醇类芳香化酶抑制剂(AI)作为一线疗法虽然有效,但存在耐药性和脱靶/耐受性等局限,促使研究人员寻找新的化学起点。
- 研究团队在黄酮衍生骨架(一种与现有AI药物类别结构不同的植物来源化合物类型)上采用生物等排替换策略,设计出一系列新型候选抑制剂。
- 通过计算方法评估了这些取代基对CYP19A1活性位点预测结合模式的影响,以及对理化性质和ADME(吸收、分布、代谢、排泄)相关特性的影响。
- 该设计的总体目标是获得能够抑制雌二醇生物合成、同时改善现有化学类型固有缺陷的先导化合物系列。
💡 要点选黄酮骨架作为起点算是大胆——它在结构上与三氮唑类非甾体AI(来曲唑、阿那曲唑)以及甾体类的依西美坦相去甚远,但这种新颖性是双刃剑。首先要问的是:到底是什么在与血红素铁配位?非甾体AI起效靠的是三氮唑/咪唑氮螯合Fe3+,如果生物等排替换没有引入等效的配位基团,那所谓"结合改善"的预测很可能建模错了相互作用。其次,黄酮类化合物向来以葡糖苷酸化、溶解度差、CYP抑制不选择性著称(同工酶选择性才是AI最大的软肋,不只是CYP19A1效价问题)——生物等排替换可能只是把ADME问题挪了个地方,并没有解决。而且这篇还只停留在对接和物性预测阶段,没有IC50、没有CYP19A1/CYP3A4选择性比、没有细胞数据。骨架思路值得关注,但没有实测Ki之前,我只把它归入"观望,不追"一类。
Bioisosteric Design of Novel Flavonoid-Derived Aromatase Inhibitors to Reduce Estradiol Biosynthesis in ER+ Breast Cancer ↗
2026-09-16 · ⚗️cMYC mRNA / RIBOTAC (RNA-targeting degrader modality) · ChemMedChem (Wiley)ChemMedChem 2026, 21 (18)
- RIBOTAC(核糖核酸酶靶向嵌合体)是一类双功能小分子模态,通过招募内源性核糖核酸酶降解目标RNA,而非直接抑制蛋白质。
- 本研究将该策略应用于cMYC mRNA;cMYC是一种长期被视为"不可成药"的致癌转录因子,目前尚无进入临床使用的直接小分子抑制剂。
- 研究人员系统地改变了连接RNA结合配体与核糖核酸酶招募基团之间连接臂的长度和刚性。
- 结果显示,连接臂的结构特性是决定RIBOTAC降解cMYC mRNA效率的关键因素。
- 经过优化的连接臂在细胞实验中改善了下游cMYC蛋白水平的调控效果。
- 该发现支持将连接臂工程作为RIBOTAC类RNA靶向疗法设计的通用策略。
💡 要点cMYC是让不少药物化学家吃过苦头的靶点——几十年来"不可成药"的转录因子项目屡屡碰壁,所以任何靠谱的新思路都值得关注。这里真正有价值的不是RIBOTAC概念本身,而是linker的SAR数据:长度和刚性主导降解效率,这正是PROTAC领域早已验证过的"linker工程学"规律在RNA靶向领域的重现,说明这种设计直觉可以迁移,这点让人安心。不过也别忘了成药性问题——这些依然是双功能、明显超出Ro5范围的分子,带着PROTAC始终没能完全摆脱的合成与PK负担。而且目前的数据只是细胞水平的活性,还不是体内概念验证;从"在皿中降解cMYC mRNA"走到"可给药、有选择性的药物",对这个靶点来说仍是没人解决的难关。
Linker Optimization of cMYC RIBOTAC for Efficient cMYC Modulation ↗
2026-09-16 · ⚗️CYP8B1 / small-molecule hit-to-lead, DMPK-guided optimization · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- CYP8B1是胆汁酸合成通路中的一种肝脏酶,已成为治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和2型糖尿病等代谢性疾病的潜在药物靶点。
- 该研究始于通过高通量筛选发现的CYP8B1抑制剂化合物1,但其代谢稳定性差,无法开展体内实验。
- 研究人员结合基于结构的药物设计与代谢产物鉴定,弄清了该化合物的降解方式,并借助DMPK数据指导的类似物合成来探索结构-活性关系。
- 这一优化最终产生了化合物9,一种代谢稳定性显著改善的喹啉类衍生物。
- 在小鼠体内,化合物9表现出强效的体内CYP8B1抑制作用,为该系列抑制剂的进一步优化提供了可靠的先导化合物。
💡 要点化合物1体内代谢太快、无法用于活体实验——先鉴定代谢产物,再针对那个代谢弱点重新设计分子——这正是DMPK驱动的先导化合物优化该走的教科书式路线,很少见到有人把这个过程讲得这么清楚,值得点赞。最终落在喹啉骨架上也是好消息,合成上比较容易操作,SAR空间也相对成熟,后续做类似物应该不难。CYP8B1/胆汁酸这条通路对NAFLD和2型糖尿病来说也算是换了个赛道,不像FXR、GLP-1那样已经拥挤不堪。不过让我有点犹豫的是:从化合物1到代谢稳定、体内有效的化合物9,在同一轮筛选到先导化合物的项目里走得这么顺,总觉得有点太干净了——到底是哪个取代基或环上的改动真正解决了代谢稳定性问题?这个SAR细节没交代,在看到具体数据之前我不会完全买账。
Structure-Based Drug Design of Quinoline CYP8B1 Inhibitors for the Potential Treatment of Metabolic Disease ↗
2026-09-16 · ⚗️HDAC4 / HDAC7 (Class IIa histone deacetylases) / small-molecule SAR, isoform-selective inhibitor design · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- HDAC4和HDAC7是表达受限的IIa类组蛋白去乙酰化酶,相比广泛表达的其他HDAC家族成员,是更具选择性的表观遗传药物靶点。
- 这两种酶共同驱动Th17细胞分化所需的转录程序,该通路与炎症性肠病及其他Th17相关炎症性疾病有关。
- 研究团队对已知的IIa类骨架化合物TMP269的金属结合区域和疏水接触区域进行改造,构建了一系列新型HDAC4/7靶向类似物。
- 报告基因实验、结合实验和分子对接分析揭示了分别决定HDAC4和HDAC7选择性的不同结构特征。
- 该研究获得了具有异构体选择性和高效力的化合物,可作为分别研究HDAC4和HDAC7功能的化学探针,并为开发针对Th17的疗法奠定基础。
💡 要点IIa类HDAC是这个家族里的另类——本身几乎没有什么脱乙酰化活性,其生物学功能更多依赖蛋白质接触面而非干净的催化口袋,这也是为什么通用的HDAC药效基团很难把它们区分开。不从头设计,而是以TMP269为起点,这个思路很实际:它是已验证的IIa类结合分子,在此基础上调整金属结合弹头和相邻的疏水接触区域,比盲目筛选要可行得多的SAR课题。真正有价值的地方在于从中拿到了HDAC4与HDAC7的选择性——这两个亚型同源性很高,干净地区分开来是出了名的难。目前临床上的HDAC抑制剂大多是泛选择性或Class I选择性的,所以这种亚型纯净的IIa探针,在谈候选药物之前,已经是解析Th17生物学的实用工具化合物了。
Structure-Guided Development of Selective HDAC4 and HDAC7 Inhibitors That Modulate Th17 Cell Transcription ↗
2026-09-15 · ⚗️p38δ (p38 delta MAP kinase) / small-molecule inhibitor, induced-fit pocket remodeling for selectivity · Angewandte Chemie International Edition (Wiley)
- Seidler等研究人员开发了一种针对p38δ(p38 delta)激酶——一种与癌症相关的MAP激酶——的小分子抑制剂,并在《应用化学国际版》上报告了其结合机制。
- 结构分析显示,该抑制剂最初与激酶ATP结合口袋内一段柔性环发生空间冲突,这种冲突通常会削弱或阻碍结合。
- 但该抑制剂并未被排斥在外,反而促使这段柔性环改变构象,包裹折叠在分子周围,形成一种异常紧密的"自我封装式"结合方式。
- 作者认为,这种诱导契合、口袋重塑的结合行为是一种此前未被描述的激酶选择性获得途径,与将结合口袋视为固定模板、要求分子去适配的传统基于结构的设计思路不同。
- 这一发现提示,未来激酶靶向药物设计中,主动利用口袋的柔性(而非回避空间冲突)有可能成为提升选择性的新策略。
💡 要点最让我瞪大眼睛的是,那个原本会被视为"缺陷"的空间冲突,反而成了武器。常规思路是把ATP口袋当成固定模板,让配体去适配它;这次却是那圈柔性loop主动折叠、把抑制剂包裹起来,"冲突"本身变成了选择性的抓手。这直接颠覆了锁钥模型的老套思路。
从选择性策略上看,这确实是个新招。大家一直在铰链区微调、DFG-out、变构口袋上做文章,而这种诱导型自我包裹是完全不同的一条路,值得挪到其他激酶项目里试试。
但我也持保留态度:这到底是可以按需设计的,还是碰巧在这一个系列里撞上了、拿到晶体结构后再反过来讲故事?如果口袋重塑真能可控地设计出来,那意义重大;如果只是孤例式的诱导契合,那顶多是篇漂亮的论文。
另外值得一提,p38δ远不如p38α成熟,这里出现的新选择性思路对这个靶点确实有实打实的价值。
Thinking Outside the Binding Site: A Self‐Encapsulating Kinase Inhibitor Remodels Its Pocket to Achieve Selectivity ↗
2026-09-14 · ⚗️Thrombin / hit-finding via dynamic combinatorial chemistry (DCC), trivalent ligand design · Angewandte Chemie International Edition (Wiley)Angew. Chem. Int. Ed. 2026, 65 (38)
- 研究人员采用了动态组合化学(DCC),这是一种先导化合物发现方法:可逆的化学构建单元在靶标存在下不断组合与重组,使靶标本身能够挑选出与其结合最强的组分。
- 一种新平台以短肽核酸(PNA)标签为模板,构建三片段组合,形成一个包含12.5万种三价组装体的文库,用于针对凝血酶进行筛选。
- 候选复合物通过尺寸排阻过滤分离,并通过MALDI质谱鉴定,使从筛选到读出的整个流程可在一小时内完成。
- 凝血酶优先富集能同时结合其活性位点及两个外位点的组合,这种三价结合模式是其超高结合亲和力的基础。
- 最终获得的组装体是一种完全可逆的抑制剂,具有亚皮摩尔级亲和力,并实现了接近化学计量比的凝血酶抑制效果。
💡 要点DCC长期以来都被DEL和FBDD盖过风头,但这个结果可能会改变这一局面——通过PNA模板化和MALDI读出实现的不到一小时的选择-读出周期,正说明了长期以来阻碍DCC实用化的真正瓶颈(缓慢的动力学和繁琐的分析手段)正在被逐步解决。不过,这种亲和力可不是靠运气得来的——研究者刻意设计了一个三价配体,让它同时桥连凝血酶的活性位点和两个外位点,这是对已被充分解析的外位点结构的理性利用,是教科书式的多价策略。但我也保持一份怀疑:一个PNA模板化的三价组装体能达到亚皮摩尔级亲和力,几乎可以肯定分子量大、带电性强、成药性不佳。在看到分子量、PK和口服生物利用度的数据之前,我更愿意把它看作一个工具化合物或长效注射候选物,而非口服药物苗头。尽管如此,作为DCC应用于其他富含外位点的多靶点的概念验证,这套方法值得借鉴。
Discovery of a Reversible Sub‐Picomolar Thrombin Inhibitor Using DCC ↗
2026-09-14 · ⚗️TRIM24 bromodomain (epigenetic reader) / chemical-biology target identification via genetically encoded photocrosslinking probes (AzF, BzF) · bioRxiv
- TRIM24是一种双模块表观遗传"读取"蛋白,其溴结构域可结合乙酰化组蛋白,是公认的癌症药物研发靶点,但其非组蛋白结合伙伴此前尚未被充分表征。
- 研究人员在溴结构域的乙酰化赖氨酸结合口袋内的L922位点,基因编码引入光交联氨基酸AzF和BzF,在保留组蛋白识别能力的同时,实现了紫外光触发的相互作用蛋白共价捕获。
- 定量蛋白质组学鉴定出AzF探针富集的NPM1和BzF探针富集的CDK9两种非组蛋白,此外MAP4、RAN和SND1也被列为候选相互作用蛋白。
- ChIP-seq分析显示,TRIM24、CDK9和NPM1在癌症相关基因的转录起始位点附近存在共定位,KEGG通路分析进一步将这些蛋白关联到多条信号通路。
- 该研究表明位点特异性光交联技术可将读取结构域的互作组分析扩展到组蛋白之外,为围绕TRIM24开展化学探针开发和靶点发现提供了新的候选方向。
💡 要点"选择性溴结构域抑制剂"这个说法现在门槛更高了。NPM1和CDK9被发现也扎根在L922——任何TRIM24溴结构域探针或降解剂弹头都要占据的那个乙酰化赖氨酸口袋——这意味着选择性不能只针对其他BRD家族成员,还得考虑是否会连带干扰这些非组蛋白伙伴。以往的溴结构域药物发现基本都是围绕这个口袋做结构导向优化,追求组蛋白模拟式的效力;这项工作说明这个口袋的生物学远超组蛋白,意味着TRIM24化学探针在细胞表型上的效应可能来自扰动NPM1/CDK9,而不是单纯的组蛋白读取被阻断。这里没有化合物,只是一个交联工具,但它重塑了要对付的生物学背景。MAP4、SND1、RAN目前只是蛋白质组学列表里的"候选者",还没经过验证,构建SAR叙事之前我想先看co-IP、FP验证和剂量依赖的竞争实验。
Mapping the Nonhistone Interactome of the TRIM24 Bromodomain Using Genetically Encoded Complementary Photocrosslinkers ↗
2026-09-17 · 💻Keap1-Nrf2 (protein-protein interaction) / virtual screening methodology · chemRxiv
- 一项新的基准研究考察了一条虚拟筛选流程,该流程将基于结构的共折叠(co-folding)模型与学习型亲和力评分相结合,这种组合在计算药物发现中正变得越来越常见。
- 该级联流程被应用于Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用(PPI),该靶点因结合界面平坦、极性较强而长期被视为难以成药的目标。
- 作者并未仅凭最终排序结果做判断,而是分别评估了流程中每一阶段的评分是否与具有实验意义的信号相符。
- 研究识别出若干具体环节,其中某阶段的评分会与真实信号脱节,这种失效模式可能误导下游化合物的优先排序。
- 论文提出了从业者在信赖级联流程最终命中列表之前,应在每个阶段执行的控制检查措施,并将该工作定位为方法学与可靠性研究,而非报告新型抑制剂。
💡 要点Keap1-Nrf2正是那种co-folding模型能自信地摆出一个像样构象、亲和力评分又会莫名其妙把它排到榜首的平坦、极性PPI靶点——所以这篇把级联拆开逐级验证的论文,对我来说比又一篇"我们找到了苗头化合物"的论文更有用。
我想从中拿到的是一份清单:在让自家或供应商这套流水线的前20个化合物进入合成排期之前,先照着跑一遍。如果co-folding的置信度和亲和力评分开始悄悄背离,那正是会把几周时间烧在根本没有真实信号的化合物上的典型失效模式。
这里没有新的化学结构,也没有值得追的结合模式——只是提醒一句:对这么难啃的靶点,排名列表本身从来不是质控环节。归入"下单前先读"一类,不是"当阻断剂新闻读"。
Per-Stage Controls and Failure Modes in a Co-Folding Virtual Screening Cascade for the Keap1–Nrf2 Interaction ↗
2026-09-17 · 💻TAAR1 (GPCR) / structure-based virtual screening, hit-to-lead · Nature Communications (Nature)
- TAAR1(1型痕量胺相关受体)是一种G蛋白偶联受体(GPCR),被视为治疗精神分裂症的非多巴胺类新药靶点。
- 研究团队针对TAAR1的激活态结构模型,对约6500万个候选化合物进行了基于结构的虚拟对接筛选。
- 在实验测试的55个高排名化合物中,14个显示出真实的TAAR1激动活性,效力范围从中等纳摩尔到微摩尔级。
- 随后的先导化合物优化获得了纳摩尔级效力的激动剂,冷冻电镜(cryo-EM)结构证实了对接预测的结合模式。
- 三个经优化的激动剂均表现出良好的脑内暴露量,其效力据称超过处于临床开发阶段的TAAR1候选抗精神病药乌洛托龙(ulotaront)。
- 在小鼠实验中,这三种化合物均能正常化苯丙胺诱导的前脉冲抑制紊乱(一种精神分裂症模型),且未引起传统抗精神病药常见的僵直(catalepsy)副作用。
💡 要点最先跳出来的数字是命中率——从6500万个分子的对接筛选中挑出55个候选,实验验证后14个(约25%)确实具有TAAR1激动活性。对于基于活性态模型的GPCR结构筛选来说,这个命中率相当亮眼,而且cryo-EM证实了预测的结合姿势,说明这不只是对接分数好看而已。真正让人兴奋的是药理学数据——脑内暴露量高、效力超过ulotaront,在PPI实验中又不引起僵直,这正是非多巴胺机制承诺要交付的东西。Ulotaront现在成了所有TAAR1激动剂必须跨越的门槛,这三个化合物做到了。接下来要看这套SAR能否推广到其他化学骨架上。
Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists ↗
2026-09-16 · 💻Fragment-based docking / computational hit-finding methodology for peptide and biopolymer ligands · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)
- 研究人员开发了一种名为STELLAR的新对接工作流程,旨在解决现有工具长期存在的短板:难以处理超过约10个亚基的长链、高度柔性的多肽及其他生物聚合物配体,原因是其构象自由度极大。
- STELLAR将长链配体分解为较小的片段并分别进行对接,随后借助GNINA、RDKit和GROMACS等成熟软件将各片段重新组装,得到物理上合理的全长构象。
- 在基于Propedia数据库和蛋白质数据库(PDB)中已知的多肽-蛋白质复合物进行的验证中,该方法能够以较高准确度重现实验观察到的结合姿态。
- 与其他先进对接工具相比,STELLAR主要依赖CPU运行、计算时间随配体长度线性扩展、运行速度更快,并提供专用排序指标,适合用于长链聚合物-蛋白质相互作用的高通量筛选。
💡 要点标准对接工具让我失去信心的临界点,大概就在10个残基左右——超过这个长度,链的构象自由度太大,结果往往只能手动加约束,或者干脆放弃。把长链拆成片段分别对接再重新拼装,这个思路很实际;用GNINA、RDKit、GROMACS这些成熟软件而不是黑箱神经网络,意味着可以真正检查中间构象。最实用的一点是纯CPU运行、线性扩展,不用排GPU队列,也不用花云计算的钱,晚上在工作站上跑一个订书肽库就行。大多数机器学习对接工具只给一个分数,没有靠得住的排序依据;而这里针对长链配体专门做了排序指标,这在同类工具里确实少见。不过要提醒一句,Propedia和PDB上的基准测试都是已知复合体,能重现晶体构象不代表在没有解析结构的全新靶点上也能正确排序。值得先试跑一下,但不能盲目直接上手用于关键项目。
STELLAR: A Fragment-Based Docking Workflow for Highly Flexible Long-Chain Biopolymers ↗
2026-09-17 · 🏢Regulatory/reimbursement — market access policy · STAT News · AstraZeneca / Daiichi Sankyo
- Enhertu(trastuzumab deruxtecan)是阿斯利康与第一三共共同开发的HER2靶向抗体药物偶联物(ADC),英国NHS现将其纳入HER2低表达转移性乳腺癌患者的报销范围。
- 此举扭转了英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)2024年7月对该适应症的拒绝决定,结束了长期以来的用药可及性争议。
- 此次报销源于NICE与相关方达成的新协议,背景是2025年12月宣布的美英药价协议,该协议将NICE的成本效益(每质量调整生命年,QALY)阈值从约2万至3万英镑上调至2.5万至3.5万英镑。
- 2026年8月27日发布的一套新的生活质量评估方法也促成了此次重新评估。
- 英国预计每年约有1000名HER2低表达转移性乳腺癌女性患者因此新获用药资格,研究显示该药可带来平均约六个月的生存期延长。
💡 要点药物本身和数据自2024年NICE驳回以来毫无变化——这本质上是支付方经济学的胜利,而非临床层面的胜利,不要把两者混为一谈。真正发生变化的是NICE的成本效益门槛,从约2万-3万英镑/QALY上调至2.5万-3.5万英镑,而这是美英药品定价协议政治博弈的产物,并非新的临床数据。这才是关键——这是该协议催生的首个具体商业成果,也为其他被NICE拒绝的资产提供了一份现成的申诉模板。从商业角度看,英格兰每年约1000名患者对阿斯利康/第一三共的Enhertu全球业务而言只是九牛一毛,真正的价值在于先例而非收入。值得关注的是,其他ADC及HER2-low竞品如今面对的成本效益门槛实质性降低,竞争格局可能因此重塑。
England to cover AstraZeneca breast cancer drug, a result of U.K.-U.S. drug pricing deal ↗
2026-09-17 · 🏢Trial result (negative/failure) · STAT News · SELLAS Life Sciences
- SELLAS Life Sciences的加林佩皮姆-S(galinpepimut-S,GPS)是一种靶向WT1的多肽免疫疗法。
- III期REGAL试验招募了100多名处于第二次缓解期的急性髓系白血病(AML)患者,随机分配接受GPS或医生选择的治疗,主要目标是证明GPS可改善总生存期。
- 该试验采用事件驱动设计,须累计80例死亡事件才能进行最终分析;据报道目前已接近这一门槛。
- 试验结论的公布已被推迟近一年。
- 据STAT News生物技术专栏作者Adam Feuerstein报道,这项拖延已久的REGAL试验预计将以失败告终,GPS未能显示出优于标准治疗的生存获益。
- 若结果确认,这将是SELLAS核心研发项目的重大挫折。
💡 要点距离达到死亡事件数阈值,比原计划晚了将近一年——这次延迟本身才是真正值得关注的信号,而不是无关紧要的补充。事件驱动型试验比计划晚了这么久才接近死亡事件数阈值,这本身很少是好消息:如果治疗组真的显著延长了生存期,事件积累速度理应放缓,延迟本应被解读为积极信号而非不祥之兆。REGAL试验据报道即将以失败告终,这与其说是意外,不如说是符合了某种典型模式。这是SELLAS的核心项目,因此一旦确证性数据为阴性,这就不只是管线层面的挫折——对于现金储备有限、后续催化剂稀缺的小盘生物科技公司而言,这几乎关乎生死存亡。此外,这也为WT1靶向肽疫苗在AML领域长表现不佳的历史再添一笔——多家公司都未能将免疫原性转化为实际的生存获益。如果结果最终得到证实,预计市场将对该公司剩余管线价值、现金跑道和融资选项展开一轮严厉的重新评估。
A Sellas immunotherapy study, long delayed, will end in failure ↗
2026-09-16 · 🏢Financing / pipeline progress · Fierce Biotech · Sling Therapeutics
- Sling Therapeutics完成由Forbion领投的1.23亿美元C轮融资,现有投资者TPG Life Sciences Innovations和新投资者Sectoral Asset Management参与其中。
- 所募资金将用于推进linsitinib的第三期临床试验,该药是一种口服小分子IGF-1R(胰岛素样生长因子1受体)抑制剂,用于治疗甲状腺眼病(TED)。
- Linsitinib最初由安斯泰来(Astellas)开发用于癌症治疗,Sling于2022年获得该化合物的授权并将其重新定位用于TED。
- 该药物被定位为安进(Amgen)静脉输注抗体药物Tepezza(teprotumumab,现行标准疗法)的口服替代方案。
- 第三期试验已开始给药,目标入组约120名患者,评估该药物在24周内减轻眼球突出(proptosis)的效果。
💡 要点Tepezza(teprotumumab)作为一款静脉输注的生物制剂,却在甲状腺眼病领域打造出重磅产品的地位;如今出现了一款拥有真实3期数据支持的口服IGF-1R抑制剂,这是第一个在作用机制上真正对位的竞争威胁,安进应当予以关注。更值得玩味的其实是资产本身的来路——这是安斯泰来一度搁置的肿瘤药物,2022年被授权引进后改道用于眼科适应症,如今已经推进到关键性3期试验阶段,堪称"被低估资产"打法的典范,也是各家BD团队都想复制的剧本。1.23亿美元C轮融资并非发生在早期阶段,而是落在3期阶段,由Forbion领投,老股东TPG之外还新增了跨界风格的投资方Sectoral,这传递出的是真实的信心,而非炒作性质的投机资金。甲状腺眼病本身仍是一个规模有限的罕见病市场,但Tepezza已经证明患者和支付方愿意为疗效买单——如果24周的突眼(眼球突出)数据能站得住,一款可口服、患者自行给药的替代方案有望进一步扩大这一市场空间。
Sling reels in $123M series C to fund oral Tepezza rival through phase 3 trial ↗
2026-09-15 · 🏢Partnership termination · Fierce Biotech · Novo Nordisk / Ascendis Pharma
- 诺和诺德已终止与Ascendis制药共同开发每月一次注射GLP-1受体激动剂(用于肥胖症和糖尿病)的合作。
- 该合作于2024年11月签署,授权诺和诺德使用Ascendis的TransCon持续释放技术平台开发其主打的月剂量项目。
- 根据原协议,Ascendis有望获得最高2.85亿美元的首付款、开发及监管里程碑付款,外加潜在的阶梯式特许权使用费。
- 该项目旨在开发一种月剂量疗法,以与现有的每日或每周注射一次的GLP-1药物竞争。
- 合作签署不到两年后,诺和诺德终止了该合作,最终未产生月剂量GLP-1产品。
💡 要点合作在不到两年内解体,且从未有候选药物真正进入临床,这是一次代价很小的"提前退出",与晚期终止那种沉没成本高企的局面完全不同。与其说这是对Ascendis的TransCon平台技术的否定,不如说是Novo在礼来替尔泊肽帝国和口服orforglipron猛攻下的内部优先级重排——每一分不用于守住份额的研发预算都会被质疑。放弃月度给药的赌注也提出一个更尖锐的问题:每周给药是否已经"足够好",真正的战场是否已转向口服便利性?对Ascendis而言,财务损失有限,但战略损失不小——失去一家重量级药企伙伴,恰恰削弱了TransCon最需要的"平台验证"叙事,而这正是投资者急需看到的、证明大药企愿意为递送技术本身(而不仅是分子)买单的证据。
Novo walks away from $285M pact to develop monthly GLP-1 obesity drug with Ascendis ↗
2026-09-15 · 🏢Discontinuation / restructuring (following trial failure) · Fierce Biotech · Sionna Therapeutics
- Sionna Therapeutics将裁减约46%的员工,作为公司战略转型的一部分。
- 此举是在其NBD1稳定剂SION-719的附加疗法临床试验失败后做出的决定。
- SION-719曾在F508del突变同型囊性纤维化(CF)患者中,与Vertex Pharmaceuticals的Trikafta联合用药进行试验。
- 试验结果显示,该疗法未能使汗液氯化物水平(CF的标准生物标志物)出现统计学上显著的降低。
- Sionna的项目原本旨在补充并改善目前市场领先的Trikafta治疗方案。
- 此次裁员及管线调整标志着公司在试验失利后进行的战略转型。
💡 要点Trikafta的"附加疗法护城河"又拿下一家。SION-719加入了那份在三联疗法基础上未能在汗液氯化物指标上做出统计学显著改善的CF项目名单——这与其说是Sionna执行力的问题,不如说反映出Trikafta本身已逼近疗效天花板。更值得关注的是机制层面的信号:NBD1稳定剂本是科学上合理的路径(Vertex自己也在推进NBD1项目),但要在已接近最大矫正效果的基础上再拿出干净、统计显著的差异,如今看来对整个这类机制都异常困难,并非Sionna一家的问题。裁员46%绝非常规精简,而是公司把剩余现金跑道压注在一个大幅收窄、可能更偏早期的管线上求生。对竞争格局而言,少了一个可信的Trikafta挑战者,意味着Vertex在CF领域的垂直垄断地位进一步巩固,其定价能力和管线推进的紧迫感也随之减轻。
Sionna lays off 46% of workforce in strategic shift after cystic fibrosis trial fail ↗
2026-09-14 · 🏢Trial result (positive with tolerability caveat) · Fierce Biotech · BioNTech / OncoC4
- 戈替妥班(BNT316/ONC-392)是BioNTech与合作伙伴OncoC4开发的一款靶向CTLA-4的单克隆抗体,旨在选择性清除肿瘤微环境中的调节性T细胞。
- 该药物在全球3期PRESERVE-003试验第一阶段的最新数据已在2026年IASLC世界肺癌大会上公布。
- 试验入组对象为既往接受过免疫治疗和化疗后病情进展的转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
- 与多西他赛化疗相比,戈替妥班将中位总生存期几乎提高一倍,达到18.5个月(化疗组为10.0个月),差异具有统计学意义且临床意义显著(风险比0.56)。
- Fierce Biotech的报道指出,在获得生存获益的同时,该药物也面临耐受性方面的挑战。
- PRESERVE-003的关键性第二阶段目前仍在全球160多个研究中心持续进行。
💡 要点CTLA-4这个靶点历史包袱不轻——伊匹木单抗的毒性问题早就把这一类药物挤到了联合治疗的配角位置。戈替斯托巴特的核心卖点是"选择性清除肿瘤微环境内的Treg细胞就能解决伊匹木单抗解决不了的耐受性问题",但当"生存获益"和"耐受性担忧"出现在同一条新闻里时,这才是分析师真正该盯的矛盾点,而不是一句无关紧要的补充。话虽如此,在免疫治疗和化疗都失败的鳞状NSCLC人群中把中位总生存期几乎翻倍(18.5个月对10.0个月,HR 0.56)绝非易事——这可能是BioNTech迄今在mRNA疫苗之外最有说服力的肿瘤管线证据,对其业务多元化叙事意义不小。别忘了这本质上是OncoC4的资产,BioNTech只是合作方:如果二期数据同样干净,OncoC4在与BioNTech的里程碑分成、交易条款上的话语权会明显增强。市场层面,生存数据本身足以成为重新估值的催化剂,但"耐受性担忧"与之同框出现,意味着在关键队列的停药率和三级以上不良事件数据公布前,乐观情绪大概率会被压制。
BioNTech's CTLA-4 drug improves survival in phase 3 cancer trial but poses tolerability challenge ↗
2026-09-11 · 🏢M&A / licensing · C&EN (Chemical & Engineering News) · Merck KGaA (EMD Serono) / PostEra
- 德国默克集团(Merck KGaA)通过其生育业务部门默克雪兰诺(EMD Serono)已同意收购PostEra旗下两个口服小分子生育药物候选项目,交易金额未披露,据称为"数千万美元中高段"规模。
- 这两个项目均为口服小分子药物,与目前主导生育治疗市场的注射类生物制剂形成对比,可能代表治疗方式的转变。
- 其中一个项目是用于体外受精(IVF)中卵巢刺激的促卵泡激素受体(FSHR)激动剂系列。
- 另一个项目是用于男性不育症治疗及IVF中促排卵的黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(LHCGR)激动剂系列。
- PostEra是一家采用人工智能药物设计平台的初创公司,曾于2025年被C&EN评为"10家值得关注的初创企业"之一。
💡 要点这是一次补强式收购,而非开拓新市场——EMD Serono在生育治疗商业市场已是前三强,此举强化现有产品线,属于低风险的组合策略。真正值得关注的是口服与注射之争:数十年来,IVF促排几乎完全依赖注射类生物制剂,若口服FSHR/LHCGR激动剂能被验证有效,将带来真正的便利性颠覆,把因畏惧注射而回避治疗的患者纳入可及市场,是实实在在的市场扩容故事。从交易规模看,"中高两位数百万美元"买下两个早期/临床前项目,属于典型的平台验证阶段小额低风险押注,并非变革性收购,预期不应过高。而对PostEra而言,被收购的是其产出的资产而非平台本身,这为"AI药物设计初创公司的近期价值究竟在资产授权还是平台授权"这一争论提供了一个值得关注的数据点。
Merck KGaA buys PostEra's oral fertility molecules ↗