神经科学
42篇
初创公司Ariadne Bio推出非致幻药物 剑指帕金森病淡漠症状
- Ariadne Bio作为Palomar Labs的衍生公司成立,主打候选药物AB-300是一款非致幻性5-羟色胺2A(5-HT2A)受体激动剂,已具备进入临床阶段的条件。
- AB-300旨在治疗帕金森病患者中常见的“淡漠”(apathy)症状,该症状目前尚无获批治疗方法;有证据表明SSRI类药物可能加重这一症状。
- 公司资金来自Palomar Labs以及迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会的一笔资助,用于支持计划于2026年下半年启动的AB-300 1b期临床试验。
- Ariadne是创始人Shlomi Raz创立的第二家神经精神疾病公司。他此前创立的Eleusis后被Beckley Psytech收购,后者又与Atai Life Sciences合并为AtaiBeckley,礼来公司已于2026年7月同意收购该公司。
Ariadne是"无致幻性类迷幻药"这一新兴浪潮中的最新入局者——偏向性5-HT2A激动策略正成为CNS药物开发中的一种降低风险的套路,既能追求血清素能机制,又能绕开致幻污名和严格给药限制带来的麻烦;预计未来会有更多此类衍生公司涌现。 更聪明的是适应症选择:淡漠(apathy)目前尚无获批疗法,而SSRI类药物反而可能使其恶化,因此AB-300完全避开了竞争白热化的帕金森病运动症状领域——这是真正瞄准空白地带的押注,而非跟风之作。 创始人Shlomi Raz此前创立Eleusis的履历(经由Beckley Psytech/AtaiBeckley最终促成礼来收购)同样值得关注,这为投资者和潜在收购方提供了一个清晰可辨的信号:该团队有能力将迷幻药相关CNS资产带向成功退出。 迈克尔·J·福克斯基金会的资助与Palomar的出资并行,也表明在稀有/小众CNS适应症领域,疾病基金会资金正日益与风险投资资本形成混合融资模式。
New startup to test psychedelic-like drug against Parkinson's symptom ↗
大规模虚拟筛选发现新型强效TAAR1激动剂,或用于精神分裂症治疗
- TAAR1(1型痕量胺相关受体)是一种G蛋白偶联受体(GPCR),被视为治疗精神分裂症的非多巴胺类新药靶点。
- 研究团队针对TAAR1的激活态结构模型,对约6500万个候选化合物进行了基于结构的虚拟对接筛选。
- 在实验测试的55个高排名化合物中,14个显示出真实的TAAR1激动活性,效力范围从中等纳摩尔到微摩尔级。
- 随后的先导化合物优化获得了纳摩尔级效力的激动剂,冷冻电镜(cryo-EM)结构证实了对接预测的结合模式。
- 三个经优化的激动剂均表现出良好的脑内暴露量,其效力据称超过处于临床开发阶段的TAAR1候选抗精神病药乌洛托龙(ulotaront)。
- 在小鼠实验中,这三种化合物均能正常化苯丙胺诱导的前脉冲抑制紊乱(一种精神分裂症模型),且未引起传统抗精神病药常见的僵直(catalepsy)副作用。
最先跳出来的数字是命中率——从6500万个分子的对接筛选中挑出55个候选,实验验证后14个(约25%)确实具有TAAR1激动活性。对于基于活性态模型的GPCR结构筛选来说,这个命中率相当亮眼,而且cryo-EM证实了预测的结合姿势,说明这不只是对接分数好看而已。真正让人兴奋的是药理学数据——脑内暴露量高、效力超过ulotaront,在PPI实验中又不引起僵直,这正是非多巴胺机制承诺要交付的东西。Ulotaront现在成了所有TAAR1激动剂必须跨越的门槛,这三个化合物做到了。接下来要看这套SAR能否推广到其他化学骨架上。
Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists ↗
可穿透血脑屏障的PROTAC大环化合物在衰老脑中选择性降解DAPK1
- BmTAC是一类新型脑穿透性降解分子,由大环肽穿梭载体与PROTAC型小分子降解模块融合而成。
- 该肽穿梭载体利用脑血管内皮细胞中随年龄增强的胞吞转运途径,实现高效穿越血脑屏障并靶向递送至神经元。
- 降解剂的VHL招募配体上带有化学"笼锁"基团,使其在遇到阿尔茨海默病病变组织特有的高氧化应激环境之前保持惰性,从而减少在脑内其他部位的脱靶作用。
- 一旦被激活,该化合物可选择性降解激活态、与疾病相关的DAPK1激酶。
- 在老年阿尔茨海默病模型小鼠中,全身给药降低了激活态DAPK1水平,减轻了淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,并改善了认知功能,展示了一种针对衰老中枢神经系统的靶向蛋白降解新策略。
最巧妙的地方在于笼锁化的VHL配体——氧化应激触发的脱笼机制让弹头在到达病变组织前始终以前药形式沉默,这或许能解决困扰全身给药型PROTAC的外周毒性难题。但我想看对照数据:慢性给药下,非病变CNS组织里脱笼泄漏有多少?所谓“激活态DAPK1”的选择性是不是小鼠构象特异性的产物,放到人源蛋白构象上还成立吗?大环肽-小分子杂合体的合成难度不小——固相肽合成、大环化、再与PROTAC偶联,每一步都在吃掉收率,这不是一条可放大的化学系列,更像是概念验证。真正的突破在于利用随年龄上调的胞吞转运途径,而非固定的RMT受体(转铁蛋白、胰岛素受体)——这才是相对于TfR穿梭型降解剂的实质进步,问题是这条通路能否在各个病程阶段而不仅是老龄模型中成药。
Encoded Therapeutics完成2.75亿美元F轮融资，用于德拉维综合征基因疗法
- Encoded Therapeutics完成2.75亿美元F轮融资，由GV和一家未披露的医疗健康投资机构共同领投，ARCH Venture Partners、Braidwell、Farallon、Illumina Ventures、Invus、Janus Henderson、Matrix Capital、RTW Investments、软银愿景基金2期及Venrock等参投。
- 资金将用于推进ETX101的关键性试验及适用年龄扩展研究；ETX101是一种基于AAV9载体的基因调控疗法，旨在恢复SCN1A阳性、严重且难治的儿童德拉维综合征患者体内SCN1A基因的表达。
- 在欧洲癫痫大会上公布的1/2期POLARIS试验中期数据显示，接受治疗的患儿发作频率有所降低，发育相关指标也出现积极进展。
- 该轮融资还将用于扩大生产能力，并推进第二个管线项目ETX301（针对截肢后神经瘤疼痛）的开发，目标是在2027年提交IND申请。
2.75亿美元对单一适应症而言是一笔相当可观的私募资金，而资金流向的是基因调控疗法，而非基因编辑或基因替代——这透露出投资者更看重可调节、可逆的表达调控，而非对儿科中枢神经系统靶点进行永久性基因组改写。POLARIS试验的中期数据让Encoded在SCN1A靶向的德拉维综合征治疗领域取得临床先发优势，领先于仍处于更早阶段的基因替代和反义寡核苷酸类竞争对手。此轮融资的规模与投资方阵容——GV、ARCH、软银愿景基金2期等——本身也是生物医药融资市场的一个信号：后期大额私募轮正在吸纳本可能流向IPO的资金，说明IPO窗口依旧只是有选择性地开启。将部分资金投向与主线无关的疼痛管线ETX301，是一次平台化布局的押注，但也可能分散公司在德拉维综合征关键性研究上的专注度。
基于ChemBERTa的虚拟筛选发现可用于阿尔茨海默病治疗的CASP4抑制剂再利用候选物
- 基于配体的虚拟筛选流程从DrugBank数据库中挖掘CASP4抑制剂候选物,将对接分数排序与SMILES衍生的ChemBERTa嵌入及理化描述符相结合。
- 基于ChemBERTa与理化特征融合训练的随机森林分类器以高准确性区分活性与非活性化合物,并在排名靠前的命中化合物中实现了对活性化合物的有效富集。
- 基于实验pIC50值训练的配套随机森林回归模型,按预测效力对候选化合物进行排序。
- 通过化学信息学筛选、PK-PD评估与分子对接,将候选范围缩小至五个DrugBank化合物。
- 分子动力学模拟与MM/PBSA自由能分析证实了顶级候选物的稳定结合构象。
- 该流程为针对CASP4(一种与神经炎症和细胞焦亡相关的caspase)的阿尔茨海默病药物再利用提供了新路径。
真正打动我的是DrugBank这个出身,而不是筛选过程本身有多严格:经过对接、ChemBERTa/RF分类和MM/PBSA之后留下来的5个候选物,本身就有已知的ADMET数据,进动物模型也不需要从头合成——这是一般的先导发现项目很难拿到的可及性捷径。CASP4的口袋是半胱天冬酶家族常见的催化Cys-His二联体,所以MD轨迹真正该回答的问题是:这些骨架是否真的结合在那个二联体上,还是只是停在外围的外部位点——单靠结合能算不出这一点。选择性是悬而未决的疑点:caspase-1/3/4折叠同源性很高,在神经炎症背景下脱靶抑制其他半胱天冬酶很可能适得其反。方法学上,把ChemBERTa嵌入叠加到经典描述符上做RF分类,比单纯按对接分数排序更合理,但在把pIC50回归模型的预测外推到训练分布之外之前,我还是想看到留出化学型的验证结果。
Definium的LSD疗法第二项抗焦虑三期试验取得积极结果,即将申请FDA批准
- Definium Therapeutics公司公布了其口崩片剂型LSD药物DT120用于治疗成人广泛性焦虑障碍(GAD)的三期"Panorama"试验积极顶线数据。
- 该试验达到主要终点和关键次要终点,在12周内用药组的汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)评分下降幅度比安慰剂组高约5分。
- 这是今年两项关键三期抗焦虑试验中第二项取得积极结果的试验,此前8月公布的"Voyage"试验已获成功;若将抗焦虑与抗抑郁项目合计,这是DT120今年第三次三期试验取得阳性结果。
- Definium表示计划于2027年上半年向美国FDA提交新药申请,使其成为最接近获批的迷幻疗法开发商之一。
"跻身首批"这个说法,在Lykos(MAPS)2024年被FDA拒批的教训面前没那么值钱——FDA对致幻剂疗法的门槛卡在程序性问题上:盲法完整性、治疗师陪同给药、滥用风险与REMS设计,而不只是主要终点是否达标。Definium已经三次验证了药效,但还没证明自己解决了当年拖垮MAPS的试验设计难题。 Compass Pathways还在用裸盖菇素死磕抑郁症,MindMed在Phase 3进度上落后,相比之下Definium在焦虑症上二连胜、总体三连胜,这种可复制的成功更像是平台能力的体现,而非一次侥幸的读出结果——这份可复制性才是比"申报顺序"更硬的差异化优势。 GAD的潜在患者基数远大于此前致幻剂疗法瞄准的PTSD和难治性抑郁人群,市场想象空间确实被打开了;但前提是院内监测和给药成本不会把商业模型吃掉。 归根结底,这次结果为整个致幻剂疗法资产类别降低了药理学层面的风险,而非单单为Definium的商业化路径去风险。到2027年真正决定成败的,不会是又一份有效性数据,而是REMS和给药操作负担能否落地。
Definium's LSD therapy shows positive effect on anxiety in trial ↗
Biohaven癫痫药物Opakalim在与SK生物制药达成最高7.95亿美元许可协议后不久遭FDA部分临床搁置
- 2026年8月26日,Biohaven将其Kv7离子通道平台及主打候选药物opakalim(BHV-7000/BHV-7043)的全球权益授权给SK生物制药,交易价值最高达7.95亿美元——其中签约时支付3.5亿美元(属于近期现金支付4亿美元的一部分)、开发与监管里程碑款1.5亿美元,以及基于美国净销售额的分级特许权使用费。
- Opakalim是一种选择性Kv7.2/7.3钾通道激活剂,目前处于治疗局灶性癫痫的2/3期开发阶段,关键性RISE-3试验的顶线数据预计于2026年下半年公布。
- 2026年9月4日,FDA对该项目实施部分临床搁置,原因是Biohaven此前报告在啮齿动物试验中观察到一种代谢物,其对人体的相关性尚未明确。
- 此次搁置阻止新患者入组(主要影响RISE-2试验),但已入组患者在关键试验及开放标签延伸研究中的用药可继续;RISE-3已完成全部入组。
- Biohaven表示RISE-3的数据读出时间表预计不受影响,但消息仍令公司股价大幅下跌。
先别急着把这当成灾难,得先看清现金流的结构:在临床搁置消息出来之前,SK早已把确定到手的现金打给了Biohaven,无论FDA最终如何裁决,这笔钱Biohaven都不用退——剩下那3.95亿美元的里程碑款和特许权使用费,本来就是承担风险的那一层,所以SK真正的下行风险是被交易结构提前"延后消化",而不是运气不好撞上了。 更值得深挖的其实是时间线:签约仅九天后就出现部分临床搁置,自然会让人怀疑——大鼠代谢物这个发现,SK签约时Biohaven的IND资料里是否已经披露?还是SK的尽调节奏跑在了自己的风险评估前面? 从实际影响看,这更像是噪音而非危机:RISE-3已经完成入组,关键性数据读出的时间线并未受影响,受阻的只是RISE-2剩余的入组进度。 真正值得关注的尾部风险,是这会不会波及Kv7这一整类机制的信誉——真出问题的话,伤到的恐怕是Xenon的azetukalner,而不是Biohaven的资产负债表。
Biohaven epilepsy drug suffers FDA hold days after attracting $350M deal ↗
BioXcel Therapeutics申请破产保护（第11章），梯瓦制药成为最高１.25亿美元资产收购的“意向竞买人”
- BioXcel Therapeutics于2026年8月27日申请美国联邦破产法第11章破产保护,原因是现金耗尽、无力偿还约1.12亿美元有担保债务,且未能在8月21日前满足与Oaktree信贷协议约定的还款或替代融资期限。
- 梯瓦制药同意在法院监督下依据破产法第363条进行的拍卖程序中,担任收购BioXcel几乎全部资产的"意向竞买人"。
- 梯瓦的报价为:交割时支付5750万美元现金,外加最高6750万美元里程碑付款,不含承担负债总额最高可达1.25亿美元。
- 交易核心资产是Igalmi(地塞美托咪定舌下膜剂),已获批上市用于治疗精神分裂症和双相情感障碍相关的激越症状;其居家使用剂型正接受FDA审评,预计裁决时间约在2026年11月14日前后。
- 竞争性报价截止日期为2026年10月9日,若出现更高报价,随后将举行拍卖及破产法院资产出售听证会。
5,750万美元的底价出现在一家已获FDA批准、药物已经上市的公司身上,这才是这笔交易真正值得玩味的地方——真正逼出这个结果的是Oaktree的信贷协议,而不是Igalmi的商业前景。 Teva最高1.25亿美元的报价算不算便宜,完全取决于11月14日居家使用版sNDA的审批结果:一旦获批,里程碑付款结构能让Teva以远低于常规收购的成本拿下大部分上行空间;即便未获批,Teva也仍能以大幅折价拿下一款已上市药物。 对Teva而言,这更像是在神经科学/CNS领域机会主义式地"顺手"补强产品线,而非出于战略必要——捡便宜的困境资产,终究比自建管线划算。 更值得警惕的教训是:拥有一款获批药物是必要条件,却远非充分条件——BioXcel在商业化过程中烧钱的速度,快过了Igalmi创造回报的速度。而第363条下的"领头竞标人"式拍卖,正在成为无法独立撑到盈亏平衡的单资产生物科技公司的默认退出路径。
Teva saddles up as stalking horse bidder for bankrupt BioXcel's neuroscience portfolio ↗
脑渗透性CD38抑制剂在小鼠体内实现剂量依赖性NAD+升高
- CD38是细胞内NAD+代谢和钙信号转导的核心酶,针对该靶点的调控作为神经和精神疾病的潜在治疗方向已引起越来越多关注。
- 研究团队设计了一类新型三环化合物,通过与辅因子ADPR形成加合物,以非竞争性方式抑制CD38。
- 通过共价连接六元杂芳环核心与咪唑弹头以固定分子的活性构象,该策略提高了化合物对小鼠和人源CD38的生化抑制活性。
- 基于理化性质对核心结构和连接臂进行的迭代优化,提升了小鼠体内游离药物的脑/血浆浓度比。
- 由此获得的先导化合物16在体内实验中显示,经口给药后可剂量依赖性地升高小鼠脑组织和肺组织中的NAD+水平。
靠ADPR加合物实现非竞争性抑制,这个思路挺聪明——不是在拥挤的活性口袋里硬拼,而是抓住产物复合物,理论上能获得干净的动力学,不必和细胞内高浓度的NAD+底物竞争。代价是SAR现在挂在底物周转速率上,普通生化实验的解读会变得麻烦。用共价键把杂芳环核心和咪唑弹头的二面角锁死,这个刚性化手法算靠谱,但要说它能否推广,我得先看看合成路线——给三环骨架接弹头,通常意味着步骤更多、收率更差。这项工作真正的功夫在Kp,uu的反复打磨:通过调整核心和连接基团的理化性质换取脑内暴露量而不牺牲活性,是CNS药化学的经典套路,不算新奇,但执行扎实。考虑到CD38在外周(尤其免疫细胞)广泛表达,若要继续推进,我希望看到外周靶点占位和免疫毒性数据——daratumumab的抗体路线因为始终停留在细胞外,完全绕开了这个问题。
Design and Exploration of a Tricyclic Series of CNS-Penetrant CD38 Small Molecule Inhibitors ↗
Ultragenyx安格曼综合征药物三期试验失败,股价盘后暴跌逾40%
- Ultragenyx第3期ASPIRE试验在安格曼综合征儿童及青少年患者中评估了反义寡核苷酸疗法apazunersen(GTX-102)。
- 该疗法未能在主要终点(Bayley-4认知评分变化)及关键次要终点(多领域应答指数MDRI)上显著优于假手术对照组。
- 构成MDRI的各单项指标也均未显示出一致的疗效信号。
- 安全性数据与此前1/2期试验结果一致,未见新增安全性问题。
- 消息公布后,Ultragenyx股价盘后暴跌超过40%。
- 公司表示将评估apazunersen项目的后续走向,并计划削减开支,同时聚焦于已获批产品带来的商业收入。
天使综合征在遗传学上是一个验证充分的靶点(UBE3A),但在中枢神经系统治疗转化上依旧是「老大难」——这再次说明,即便打中了靶点生物学,也不保证能在Bayley-4量表上转化为可测量的认知改善。 但更关键的是,Multidomain Responder Index各组成指标均未显示一致的疗效信号,排除了「亚组挽救」叙事的空间。这看起来是一次彻底失败,而非需要重新切分数据才能挽救的擦边失利——Ultragenyx的选项因此收窄为终止或彻底重新设计,而不是重新解读数据。 GTX-102/apazunersen多年来一直是Ultragenyx的旗舰中枢神经系统资产——盘后暴跌超40%抹去了相当一部分市值,尽管安全性数据与早期一致,近期资本配置压力仍然显著加大。 已上市产品组合(Crysvita、Dojolvi等)为公司提供了消化这一打击的空间,不至于陷入生存危机,但削减成本、收紧管线优先级几乎是必然选择。 更广泛的信号是:鞘内注射型反义寡核苷酸在神经发育类中枢神经系统疾病中攻克认知终点,又添一例失败案例。
Ultragenyx drug to treat Angelman syndrome, a rare disease, fails late-stage trial ↗
uniQure就亨廷顿病基因疗法AMT-130向FDA提交BLA、向英国MHRA提交MAA
- uniQure已就用于治疗亨廷顿病的AAV基因疗法ifezuntirgene inilparvovec(AMT-130)向美国FDA提交生物制品许可申请(BLA),并请求优先审评。
- 公司同时向英国药品与保健品管理局(MHRA)提交了上市许可申请(MAA)。
- AMT-130针对亨廷顿病的根本遗传病因,若获批将成为首个此类疗法。
- 此次申报基于一项为期三年的I/II期数据分析,由于该小规模试验没有同期安慰剂对照组,研究采用了从Enroll-HD自然病程数据库中经倾向评分匹配得出的外部对照组进行比较——这使其成为业界密切关注的、不依赖随机对照数据获批基因疗法的案例。
- 此次提交是在FDA今年早些时候对数据包的充分性表示异议、随后与uniQure达成一致意见之后进行的;AMT-130此前已获得FDA的突破性疗法、再生医学先进疗法(RMAT)及快速通道资格认定。
这次先发优势的分量比平常更重:Wave公司的WVE-003和PTC治疗公司的PTC518都还处于更早期阶段,如果AMT-130能顺利获批,uniQure实际上就锁定了数年的领先窗口——亨廷顿病患者一旦接受了一次性AAV注射,后续换药基本无从谈起。真正值得关注的是外部对照组这一策略。据报道FDA此前曾表示反对,后来才达成一致,所以这更像是一个仍在实时博弈中的先例,而非已经定型的模板——如果这次能顺利过关,会鼓励所有小样本基因治疗申请方援引这一案例;但如果获批后出现问题(参照Sarepta的前车之鉴),uniQure反倒会成为反面教材。优先审查拿到手,与其说是对数据本身的背书,不如说是压缩了这个屡遭FDA折腾的单一资产故事的审批时间线——对股价而言真正起到风险出清作用的是审批周期的缩短,而不是数据长期站得住脚的证明。
Pharmalittle: UniQure submits Huntington's gene therapy to FDA ↗
诺华BTK抑制剂瑞米布替尼III期多发性硬化症试验取得积极结果
- 诺华公司公布了瑞米布替尼(remibrutinib)治疗复发型多发性硬化症的III期REMODEL-1和REMODEL-2试验的积极顶线结果,该药物在疗效上优于活性对照药特立氟胺(teriflunomide)。
- 瑞米布替尼是一种口服BTK抑制剂,在两项设计相同的试验中,与特立氟胺相比均降低了年化复发率和MRI显示的炎症性脑病灶。
- 两项试验还显示出延缓残疾进展的积极趋势,在预设的两试验合并分析中出现了具有意义的信号。
- 安全性数据令人放心,未观察到肝脏安全性信号,这与瑞米布替尼在慢性自发性荨麻疹适应症中已确立的安全性特征一致。
- 诺华计划在即将举行的多发性硬化症学术会议上公布最新数据,并计划在全球范围内就该适应症提交监管申请。
击败特立氟胺,不等于击败该领域真正的对标药物——奥瑞珠单抗、那他珠单抗这些大多数MS神经科医生早已首选的高效治疗药物。不过真正值得关注的是安全性数据:这类药物一直被肝毒性问题困扰,连竞品赛诺菲的tolebrutinib项目也曾被点名警示,而瑞米布替尼未出现肝脏信号,这不是噪音,而是实质性的差异化优势。如果其选择性真能规避肝脏风险,诺华在BTK抑制剂竞赛中获得的就不只是"me-too"标签。再叠加已获批的CSU(慢性自发性荨麻疹)适应症,诺华正在打造真正意义上的平台型分子——一个资产、多个适应症,共享生产与商业化基础设施。下一个值得盯紧的数字是:残疾进展抑制趋势能否站得住脚,因为真正推动处方决策的正是这一点。