今日科学类6篇:自动化NMR与直接生物筛选平台、脑渗透性TTR稳定剂、LSD1综述、克鲁斯蛋白酶选择性计算、MurB靶向PET探针。商业类6篇:科迪亚克对标Eylea的3期成功、Mirum第三款FOP药物获批、默克/第一三共撤回ADC申请、默克KRAS引进交易、艾伯维帕金森病新药获批、丸帆与BMS的日本合作。
2026-09-27 · ⚗️Ligand-detected NMR screening/hit-triage platform (methodology/platform paper, not target-specific) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 介绍了一种自动化、高通量的配体检测核磁共振(NMR)方法,专为药物化学中的命中化合物分级(hit triage)而设计。
- 该方法被定位为可对筛选命中化合物进行快速、定性结合评估的手段。
- 更偏向平台/方法学层面的进展,强调通量与流程自动化,而非针对单一靶点或化合物系列的研究。
💡 要点NMR给的是结合模式,不只是"结合与否"——这是SPR和TSA给不了的筛选力度,尤其对那些吃掉你一整周时间的乱结合频繁命中化合物。如果这套自动化真能在HTS规模下稳定运行,它能当作送入共晶队列前的快速确认步骤,而不是取代它。
Automated High-Throughput Ligand-Detected NMR for Medicinal Chemistry Hit Triage and Binding Assessment ↗
2026-09-27 · ⚗️Cruzain / Cathepsin L — covalent cysteine protease inhibitors · ChemMedChem (Wiley)
- 采用相对结合自由能(FEP型炼金术)计算,比较两种相关半胱氨酸蛋白酶对含弹头共价抑制剂的结合情况。
- 恰加斯病病原体克氏锥虫的关键蛋白酶克鲁斯蛋白酶(cruzain),与其人源同源蛋白组织蛋白酶L(cathepsin L)被并行建模比较。
- 该跨靶点比较旨在区分对寄生虫靶点的选择性结合与对人源蛋白酶的脱靶反应性,为选择性导向的优化提供依据。
💡 要点FEP用在带反应性弹头的共价抑制剂上,可靠性还是不如对可逆抑制剂那么成熟——共价键的参数化正是这类方法容易惄惄失靖的地方。不过话说回来,cat L交叉反应性才是拖垃cruzain项目的头号杀手,远比效力不足更致命;如果ΔΔG排序能在合成前就筛掉脱靶的类似物,这就是实打实的分流价值——毕竟被忽视疾病领域的经费,经不起做无用功。
Assessment of the Binding Affinity of Covalent Inhibitors of Cruzain and Cathepsin L Using Relative Binding Free Energy ↗
2026-09-27 · ⚗️Transthyretin (TTR) stabilizer, CNS-penetrant small molecule · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 报告了一系列含杂环连接子的中性转甲状腺素蛋白(TTR)稳定剂,旨在提高其脑部及脑脊液(CSF)穿透性。
- 旨在解决遗传性ATTR淀粉样变性的中枢神经系统/软脑膜受累问题,现有的酸性稳定剂(如他法米迪)脑内暴露有限。
- 通过引入杂环连接子降低了相对于早期化合物的酸性,据报道其在体外仍保持良好的TTR四聚体稳定活性和选择性。
💡 要点终于有人正面硬刚酸性药效团与P-gp外排的老矛盾了,而不是继续将就tafamidis在CNS暴露上的短板。把羟酸换成杂环连接子、同时保住四聚体稳定化效力,这才是这轮SAR里真正难啡的部分。如果体内CSF暴露量站得住脚,软脑膜 ATTR患者终于能有个像样的选择,而不是被当作附带考量。
Discovery of Neutral and Cerebrospinal Fluid Penetrant Transthyretin (TTR) Stabilizers with Heterocyclic Linkers ↗
2026-09-27 · ⚗️Methodology/platform paper on direct-to-biology (D2B) screening: compounds synthesized at nanoscale and crude, unpurified reaction mixtures assayed directly, skipping isolation/purification to speed up hit identification. · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 本文介绍了一种“直接生物筛选”(D2B)平台:候选化合物以小规模合成后,未经纯化的粗反应混合物即被直接用于生物活性测定。
- 该方法将微量化、适配自动化的合成手段与快速生物学检测相结合,旨在缩短早期苗头化合物发现与化合物库探索阶段的“设计-合成-测试”周期。
- 该工作属于当前药物化学领域日益兴起的D2B方法学潮流,可用于加速多种化学类型中苗头化合物的识别。
💡 要点跳过纯化才是真正的亮点——筛选几百个类似物时,能从DMT周期里砍掉好几天。但在盲目相信粗反应混合物的活性之前,我想看到残留催化剂/副产物导致假阳性率的确切数字;适合快速SAR初筛,不适合直接送去做确证性量效关系实验。
Direct-To-Biology Platform Enabled Drug Discovery ↗
2026-09-27 · ⚗️LSD1 (KDM1A) inhibition · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 这是一篇综述性(Perspective类型)文章,提出药理学抑制表观遗传酶LSD1(KDM1A)可能调节细胞对核苷类似物类药物的敏感性。
- 文章汇总了跨越髓系恶性肿瘤和病毒感染两大疾病领域的证据,这两个领域中核苷类似物均已是成熟疗法。
- 文章认为LSD1介导的染色质及转录变化可能是药物反应改变的潜在机制,并将LSD1抑制剂定位为可在两个领域中增强核苷类似物疗效的潜在联合用药伙伴。
💡 要点吸引我的是,临床阶段的LSD1化合物已经现成（bomedemstat、seclidemstat等）——如果染色质这套逻辑站得住脚,拿来做联合用药试验成本低、见效快。但这终究是把两个领域文献拼在一起的Perspective,不是新数据;在断言AML和抗病毒领域都能做出DDI可控的联合方案之前,我需要真凭实据证明LSD1抑制确实改变了核苷类似物的摄取/掺入,而不只是相关性。
Targeting LSD1 Modulates Therapeutic Responses to Nucleoside Analogues: From Myeloid Malignancies to Viral Infections ↗
2026-09-27 · ⚗️MurB (bacterial cell-wall/peptidoglycan biosynthesis enzyme) — PET imaging probe · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 研究人员报告了一种细菌靶向成像探针,其核心是与MurB(一种为细菌肽聚糖/细胞壁合成所特有的酶)结合的铁结合性探针头,并以此相互作用作为放射性标记的锚点。
- 该探针被提出作为正电子发射断层扫描(PET)成像平台,旨在体内直接显示真实的细菌感染部位,而非依赖非特异性的炎症标志物。
- 通过靶向人体细胞中不存在的代谢通路,该方法有望帮助区分真正的细菌感染与无菌性炎症,填补感染性疾病影像诊断领域长期存在的空白。
💡 要点MurB在人体细胞里根本不存在,作为探针的选择性靶点干净得没话说,瞬准的还是个实打实的临床痛点——FDG-PET分不清感染和无菌性炎症,这个说不定能分清。铁螺合弹头这个思路也挺巧:把冷金属换成放射性金属,标记化学直接白送。让人好奇这个MurB结合骨架本身能不能顺手做成抗菌药先导化合物。
Leveraging the Iron-Probe-MurB Interaction: An Enhanced Platform for PET Imaging of Bacterial Infections ↗
2026-09-28 · 🏢trial result · STAT News · AbbVie
- 美国FDA批准了艾伯维的每日一次口服药物Juvmo(他伐帕多),用于成人帕金森病患者,既可在疾病早期单独使用,也可与左旋多巴联用以应对运动波动症状。
- 该药是首个获批用于帕金森病的选择性D1/D5多巴胺受体部分激动剂,作用机制不同于以往靶向D2/D3受体的多巴胺激动剂,旨在控制运动症状的同时降低冲动控制障碍和突发嗜睡等风险。
- 艾伯维通过2023年收购Cerevel Therapeutics获得他伐帕多,预计将于2026年10月在美国上市。
💡 要点这是AbbVie从87亿美元收购Cerevel中首次拿到的实质回报,证明这笔交易不只是管线填充。但机制新颖本身撃不动市场份额——帕金森病处方粘性强,仿制药占主导,神经科医生不愿轻易更换病情稳定患者的用药。更干净的副作用谱是一个真实的突破口,但能否越过处方集惯性、成为主流而非小众选择,仍有待观察。
AbbVie wins FDA nod for Parkinson's pill ↗
2026-09-28 · 🏢trial result · Endpoints News · Kodiak Sciences
- 科迪亚克科学公司第3期DAYBREAK试验显示,Zenkuda(tarcocimab tedromer)和tabirafusp-ted(KSI-501)两款药物均达到湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)的主要终点,视力改善效果与再生元Eylea(阿柏西普)相当。
- 多数接受Zenkuda治疗的患者给药间隔可延长至六个月,而Eylea的标准给药间隔为八周。
- 科迪亚克计划于2026年第四季度向FDA提交生物制品许可申请(BLA)。
💡 要点疗效与Eylea持平只是入场券,真正的筹码是六个月给药间隔——有望超越Eylea HD和Vabysmo的季度给药,在决定依从性的关键指标——治疗负担上占优。这比单纯疗效匹配更能提升Kodiak的BLA申请分量和合作谈判筹码。风险在于:若缺乏真正的持久性优势,一旦真实世界数据出炉,六个月间隔可能难以维持。
Kodiak's stock soars as it clinches crucial Phase 3 win for Eylea competitor ↗
2026-09-28 · 🏢partnership · Endpoints News · Merck & Co. / SciBrunch Therapeutics
- 默克公司(Merck & Co.)与总部位于上海的SciBrunch Therapeutics达成独家全球许可协议,获得口服KRAS G12D分子胶水抑制剂SPR2015的开发权利。
- SciBrunch将获得4亿美元预付款,若达成各项里程碑,交易总额最高可达21.3亿美元。
- 该交易延续了美国大型制药企业引进中国源肿瘤资产的行业趋势。
💡 要点这笔交易补上了默沙东KRAS战略中最大的缺口:行业普遍扉堆G12C,而在胰腺癌和结直肠癌中更常见的G12D,用共价化学手段始终难以成药。分子胶(molecular glue)机制如果奏效,将从根本上绕开这一难题。21.3亿美元总交易额中首付仅占19%,说明这仍处于早期降低风险阶段,而非已验证的资产——预计其他西方药企将加紧争夺剩余的中国原研G12D候选药物。
Merck licenses a KRAS G12D inhibitor for $400M upfront ↗
2026-09-25 · 🏢partnership · AnswersNews · Maruho / Bristol Myers Squibb
- Maruho与百时美施贵宝（BMS）就BMS旗下口服TYK2抑制剂Sotyktu（通用名deucravacitinib）达成日本国内销售合作协议，自2026年10月1日起生效。
- Maruho将负责在日本的销售与配送，并在皮肤科和风湿科领域开展信息推广活动；BMS将继续在风湿科领域进行推广。
- Sotyktu已获批用于寻常性银屑病、脓疱性银屑病及红皮病型银屑病，2026年5月新增银屑病关节炎适应症。
💡 要点BMS将日本本土销售主导权交给Maruho，实际上是承认在日本市场，皮肤科医生网络比全球商业化实力更重要——这是外资原研药企与本土专科强企之间典型的'渠道换市场'合作。银屑病关节病适应症今年5月获批后，双方随即加码风湿科联合推广，说明BMS急于在口服JAK抑制剂等竞品站稳脚跟前抢占定位。对Maruho而言，这是一笔几乎零研发风险、直接做厚皮肤科产品线收入的稳赚买卖。
マルホ、ブリストルのTYK2阻害薬「ソーティクツ」の国内販売で提携 ↗
2026-09-25 · 🏢discontinuation · Endpoints News · Merck & Co. / Daiichi Sankyo
- 默沙东(Merck & Co.)与第一三共(Daiichi Sankyo)自愿撤回了其B7-H3靶向抗体偶联药物(ADC)ifinatamab deruxtecan用于既往接受过治疗的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的FDA生物制品许可申请(BLA)。
- FDA反馈称,II期IDeate-Lung01试验数据未达到加速批准所需标准,这是双方合作中该药物遭遇的第二次挫折,此前曾因严重肺部不良事件而部分暂停临床试验。
- 两家公司将继续推进III期确证性试验IDeate-Lung02的患者入组,并继续在前列腺癌和食管癌等其他III期研究中评估该药物。
💡 要点同一分子第二次撤回确实是个信号,但这指向的是伊非那单抗德鲁替康在SCLC上的时间表问题,而非默沙东-第一三共联盟本身的健康状况——这笔联盟的价值远不止一个BLA。与其硬扳有争议的审批,主动撤回是更审慎的策略,能保住IDeate-Lung02确证性数据包的完整性。但每拖一年,其他瞅准B7-H3靶点的ADC竞品就多一分追赶的空间。
Merck, Daiichi scrap FDA application for B7-H3 ADC in lung cancer ↗
2026-09-25 · 🏢regulatory approval · FiercePharma · Mirum Pharmaceuticals
- 美国FDA批准了Mirum制药从Incyte引进的口服ALK2抑制剂Atebrioz(zilurgisertib),用于治疗12岁及以上进行性骨化性纤维发育不良(FOP)患者,FOP是一种极为罕见的骨骼疾病。
- 这是第三款获批的FOP治疗药物,此前已有帕罗伐罗汀(Sohonos)和Regeneron的加雷托单抗(Pasatru)获批,使Mirum与Regeneron在该细分市场的竞争进一步加剧。
- 在关键临床试验中,与安慰剂相比,Atebrioz显著减少了新发异位骨化(异常骨骼生长)的体积。
💡 要点三种作用机制争夺同一超罕见病患者群体,这意味着一场份额争夺战,而非市场扩容——FOP患者基数不足以让第三个进入者靠销量获得回报。Mirum真正的差异化优势在于口服给药相对Regeneron静脉抗体的便利性;而从Incyte引进该资产也表明,Mirum正通过外部授权引进而非自主研发来构建罕见骨病特许经营版图。
Mirum bags FDA approval for ultra-rare bone lesion disorder, heating up rivalry with Regeneron ↗