今日科学6条:ULK1选择性PROTAC、可临床推进的PERK抑制剂、吸入型sGC激动剂、口服POLQ抑制剂、对接与晶体结构数量研究、锍修饰棘白菌素。行业新闻3条:罗氏分子胶合作、默沙东Keytruda皮下制剂欧洲禁令、Forbion 26亿美元新基金。
2026-10-07 · ⚗️Structure-based pose prediction (SARS-CoV-2 Mpro) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 作者利用开放科学项目COVID Moonshot的403个SARS-CoV-2主蛋白酶结构,考察值得再获取多少新晶体结构。
- 相似参考配体的预测效果最好,成功率在每个Bemis-Murcko骨架约五个结构时趋于平台,先导系列超过95%。
💡 要点这为结构生物学提供了一个具体的预算参考:每个骨架约五个结构之后,再多做一个浸泡对构象预测的收益很小。但Mpro口袋刚性、行为规整,这一数字不宜直接套用到柔性激酶或诱导契合型靶点。
How Many Crystal Structures Do You Need to Trust Your Docking Results? ↗
2026-10-07 · ⚗️Soluble guanylate cyclase (inhaled stimulator) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 口服sGC激动剂可引起全身性低血压并加重PH-COPD的通气/灌注失调,因此需要肺局限的设计。
- SAR和药代研究表明,高全身清除率和低渗透性是肺选择性的关键决定因素。
- 化合物15(frespaciguat,MK-5475)活性极强、靶点结合停留时间长,吸入后非结合型肺/血浆暴露比超过200倍,并在大鼠慢性缺氧模型中有效。
💡 要点有意追求高清除率和低渗透性,与口服药的直觉相反,所以对吸入给药项目格外有参考价值。停留时间加肺内滞留的组合能否在人体中重现治疗窗,是我最想看到验证的地方。
Frespaciguat (MK-5475): A Novel Inhaled Soluble Guanylate Cyclase Stimulator for Pulmonary Hypertension Associated with COPD ↗
2026-10-07 · ⚗️PERK (integrated stress response kinase) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 团队以文献来源、活性中等但激酶选择性和药代良好的PERK抑制剂为起点,以log D和亲脂配体效率(LLE)为导向进行先导优化。
- 由此得到强效、选择性的PERK抑制剂APL-11056(化合物49),体内药代表现优异。
- 高渗透性与核心苯甲酰胺α位的氟有关,该氟似乎降低了外排转运蛋白的识别。
💡 要点让LLE而不是单纯追求活性来牵引SAR,这种克制让整篇工作很好读;苯甲酰胺α位氟以规避外排的做法,我自己的酰胺系列也值得借鉴。PERK的ISR生物学此前让抑制剂吃过亏,耐受性数据会比药代表更关键。
Discovery of a Protein Kinase R-like Endoplasmic Reticulum Kinase (PERK) Inhibitor Suitable for Clinical Progression ↗
2026-10-07 · ⚗️DNA polymerase theta (POLQ) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- POLQ驱动微同源介导的末端连接,是同源重组缺陷肿瘤中的合成致死靶点。
- 对较弱的生化活性化合物进行优化,得到苯并咪唑/嘌呤类抑制剂;化合物37活性强、选择性好且口服有效。
- 在BRCA2缺陷的DLD-1细胞中显示抗增殖并增强奥拉帕利,对HR正常细胞无作用;与奥拉帕利长期口服联用使异种移植瘤消退。
💡 要点既能口服、又对HR缺陷背景有选择性的聚合酶结构域抑制剂,正是该靶点此前缺少的。HR正常细胞无效这一对照至关重要,接下来我会关注耐药性,以及与解旋酶结构域策略的对比。
Discovery of a Novel Series of Benzimidazoles/Purines as Potent, Selective and Orally Active Inhibitors of the DNA Polymerase Activity of POLQ ↗
2026-10-07 · ⚗️Fungal glucan synthase (echinocandin derivatives) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 对天然pneumocandin B0骨架进行共价锍修饰,得到对念珠菌有效并可逆转新生隐球菌天然耐药的衍生物(MIC最低2 μg/mL)。
- 该修饰提高了真菌膜通透性并引起去极化,同时增强了葡聚糖合成酶抑制。
- 化合物3h和5h耐药风险低,安全性和药代良好,并在体内显示抗真菌疗效。
💡 要点棘白菌素从未覆盖隐球菌,加上膜活性阳离子基团来恢复活性,是对已验证骨架的巧妙再利用。风险在于膜破坏可能压缩选择性窗口,宿主细胞毒性数据和两种机制的贡献比例值得细读。
Sulfonium Modification of Echinocandins: An Effective Strategy to Combat Intrinsically Resistant Cryptococcus via Membrane Disruption and Enhanced Cell Wall Biosynthesis Inhibition ↗
2026-10-07 · ⚗️ULK1 (cereblon-recruiting PROTAC) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- ATP竞争性抑制剂难以区分ULK1与几乎相同的ULK2,因此作者转而设计招募cereblon的降解剂。
- 经结构导向优化得到MR-9036,可降解ULK1而不影响ULK2及IMiD新底物,并证实三元复合物形成和蛋白酶体依赖性。
- 洗脱化合物后,其对自噬的抑制比临床ULK1/2抑制剂DCC-3116更持久,并在KRAS G12C突变NSCLC模型中显示抗肿瘤活性。
💡 要点旁系同源物之间的选择性正是降解剂可以胜过占有驱动药物的地方,这是个干净的例子。我接下来想看体内是否出现ULK2代偿,以及在真实药物暴露而非脉冲给药下洗脱后的持久性是否依然成立。
Discovery and Optimization of Isoform Selective ULK1 Degraders to Enhance Antitumor Activity in KRAS-Mutant Cancer ↗