今日科学类6篇:非竞争性KDM6B抑制剂、G蛋白偏向GPR183激动剂、STK33男用避孕吲唑、TLR4 PROTAC、VHL型HDAC6降解剂及MOR/D3R双靶点阿片配体。行业新闻今日没有新增入选项。
2026-10-12 · ⚗️HDAC6 (VHL-recruiting PROTACs) · chemRxiv
- 借助固相合成路线,系统改变伏立诺他衍生HDAC6 PROTAC的VHL配体、出口向量和连接子。
- 较长的半刚性连接子降解效果最好,先导化合物在MM.1S和MV4-11细胞中优先降解HDAC6。
- 酶抑制活性相近的非降解对照,其抗增殖作用明显较弱,表明降解本身是驱动因素。
💡 要点匹配酶抑制活性的非降解对照,是区分降解与单纯抑制的关键实验,结果支持PROTAC。弱点在于伏立诺他类弹头只带来优先而非排他的选择性,换用选择性更高的配体或可改善。
Solid-phase synthesis and structure-degradation relationships of VHL-recruiting PROTACs for preferential histone deacetylase 6 degradation ↗
2026-10-10 · ⚗️TLR4 (PROTAC degrader) · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- 以活性较弱的天然产物阿魏酸为基础合成6个PROTAC,在HUVEC中评估TLR4降解和细胞迁移。
- 先导化合物FP-4可降解TLR4,抑制TLR4/MyD88–NF-κB通路及TNF-α、ICAM-1、VCAM-1表达。
- 斑马鱼实验也显示保护作用,将PROTAC的应用拓展到肿瘤之外。
💡 要点用PROTAC挽救弱效天然产物配体思路巧妙,但TLR4是膜受体,关于涉及哪种E3连接酶以及是否依赖三元复合物,证据仍然单薄。在相信该机制之前,我想看到连接酶和蛋白酶体抑制剂的挽救实验。
Enhancing Natural Product Therapy with PROTACs: Targeted Degradation of TLR4 Confers Potent Endothelial Protection ↗
2026-10-09 · ⚗️GPR183 (EBI2) biased agonists · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 对源自拮抗剂NIBR189的虚拟筛选先导进行构效关系优化,获得完全偏向G蛋白信号的GPR183全激动剂。
- 代表化合物TUG-2604在效力和效能上与内源性氧甾醇7α,25-OHC相当,且不招募β-arrestin2。
- 它自身不能诱导人树突状细胞迁移,并能阻断氧甾醇诱导的迁移。
💡 要点把拮抗剂来源的先导变成完全且偏向G蛋白的激动剂并不常见,迁移实验也暗示趋化性可能依赖β-arrestin一侧。对于评估GPR183炎症价值的团队,这是区分两条信号通路的干净工具。
Development of Potent G Protein Pathway-Biased GPR183 Agonists ↗
2026-10-09 · ⚗️KDM6B / JmjC histone demethylases · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 通过骨架跃迁虚拟筛选,得到针对宫颈癌中高表达的JmjC去甲基化酶KDM6B的二芳基嘧啶-胍类系列。
- 优化化合物的酶抑制活性与GSK-J4相当,但对2-氧戊二酸为非竞争性,作用方式不同于多数JmjC抑制剂。
- 虽然酶水平表现为泛KDM抑制,在C33A细胞中却选择性升高H3K27me3,并抑制异种移植瘤生长。
💡 要点JmjC抑制剂常受困于2-OG结合位点的化学性质和高极性,非竞争性系列提供了不同的起点。我想弄清为什么酶水平的泛KDM活性在细胞中变成H3K27me3选择性,以及胍基对膜通透性的影响。
Discovery of Diaryl Pyrimidine-Guanidine Derivatives as Jumonji C Domain-Containing Lysine Histone Demethylase (KDM) Inhibitors with In Vivo Anti-Cervical Cancer Activity ↗
2026-10-09 · ⚗️STK33 (nonhormonal male contraceptive target) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 围绕CDD-2807的3-(联苯乙炔基)-1H-吲唑骨架开展构效与构性关系研究,针对其动力学溶解度差的问题。
- CDD-3094保持纳摩尔级细胞活性,同时溶解度提高、hERG抑制减弱,并在广谱激酶筛选中表现干净。
- 基于共晶结构针对主要脱靶CLK4进行改造,得到选择性很高的生化工具,但细胞活性下降。
💡 要点这是典型的活性与性质权衡:CDD-3094解决了溶解度,随后以细胞活性为代价换取选择性。避孕药的安全门槛远高于肿瘤药,CLK4的区分比单纯效力更重要,下一步是恢复膜通透性。
Design, Synthesis, and Pharmacological Profiling of Serine/Threonine Kinase 33 (STK33) Inhibitors for Nonhormonal Male Contraception ↗