2026-10-22 のダイジェスト

吸入キナーゼ阻害剤は、肺内滞留と全身クリアランスのバランスで成否が決まる。全身投与型化合物を後から改造するのではなく、最初からそこを狙って設計するのは正しい選択だ。注意したいのはリソソーム捕捉や粘液線毛クリアランスで、in vitro ADMEでは捉えにくい。DDRの生物学は線維症で説得力があるが、臨床での検証はまだ待たれる標的である。

CDK7で400種超のキナーゼにわたりクリーンな結果が出るのは珍しい。この分野の共有結合阻害剤はTHZ型の弾頭に頼ってきたからだ。非共有結合のマクロ環で経口曝露も取れているなら、転写依存性の適応症で実際に手に取りたいプロファイルである。残る問いはオンターゲット毒性で、キナーゼ間の選択性だけではCDK7の正常な転写での役割に起因する毒性は避けられない。

p38の一段上流に移るのは、第一世代阻害剤を沈めた選択性の問題を回避する理にかなった方法だ。UC向けの経口TNF低下低分子が出てくれば、注射剤のバイオ医薬品とは明確に別の選択肢になる。気になるのはアロステリックなポケットで、ATP部位以外に結合するキナーゼ阻害剤のSARは急峻で種差も出やすいので、ヒトタンパクでのデータを早めに確認したい。

一価分解薬の魅力は、阻害剤並みの分子量と膜透過性を保てることだ。ただしフマル酸ハンドルはシステイン反応性の基なので、RNF126だけで説明できるかはプロテオーム規模の反応性データを見てから判断したい。それでも他のキナーゼ骨格に使い回せるなら、手持ちの阻害剤シリーズで試す価値のある安上がりな手だ。

E2酵素は創薬困難と見なされてきたので、結晶構造に裏づけられた共有結合シリーズが出てきたこと自体が前進だ。注目は2つ目のシステインへの結合を設計で消した点で、プローブと呼ぶには必須の作業である。次に知りたいのはUBE2Dファミリーの他メンバーへの挙動で、活性中心システインは保存されているため、選択性が最大の難所になる。

悪心・嘔吐の原因はPDE4D阻害なので、9倍から1000倍超へという改善は狙う価値のある最適化だ。BとDのポケット差はごくわずかなので、結合様式がどうなっているのか気になる。盛り上がるのは、ブレオマイシンモデルで治療的投与の結果を見てからにしたい。