肿瘤
96篇
从源头沉默PARP1:靶向启动子G-四链体的小分子有望绕开PARP抑制剂毒性
- 与已获批的PARP抑制剂(PARPi)通过抑制或捕获PARP1蛋白本身的方式不同,该研究转而靶向PARP1基因的启动子区域,力图在转录水平下调PARP1的产生,从而规避PARPi捕获机制所引发的血液毒性及耐药问题。
- 该启动子区域可形成一种带有腺嘌呤凸起(adenine bulge)的非经典(3+1)混合型G-四链体(G-quadruplex)结构,这是此前未被开发利用的独特DNA折叠方式。
- 研究团队结合计算建模与生物物理学表征,鉴定出一种能够选择性结合这一特殊G4构象的小分子化合物。
- 在多发性骨髓瘤(MM)细胞中,该化合物可下调PARP1表达、扰乱下游DNA修复通路,并诱导与DNA损伤相关的细胞凋亡。
- 同时,该化合物对健康血细胞的影响较小,提示其可能拥有区别于传统PARP抑制剂毒性谱的治疗窗口。
最耐人寻味的是这一招:不打活性位点,而是攻击启动子来沉默PARP1。市面上的PARP抑制剂(奥拉帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利……)无一例外都是通过捕获或抑制PARP1蛋白起效,血液学毒性和"捕获"相关的耐药几乎是这种机制自带的代价。通过G-四链体在转录水平掐断表达,理论上可以整体绕开这套毒性谱。不过G4靶向小分子这条路并不好走——真正的失败点往往不是效力,而是在基因组中海量G4形成序列里保持选择性。再加上这个带腺嘌呤凸起的(3+1)混合型折叠是个真正新颖的口袋,这既意味着有意思的构效关系(SAR)空间,也意味着没有前人经验可循。目前仍处早期——只是在MM细胞里验证过的苗头化合物,离先导化合物、更别说候选药物,还有很长距离。值得关注,但还不到下注的时候。
“直接生物学”策略开发出选择性GRP78抑制剂
- GRP78(BiP/HSPA5)属于高度保守的HSP70分子伴侣家族,因此开发亚型选择性抑制剂一直颇具挑战。
- 研究团队采用“直接生物学”(D2B)策略——在不进行中间纯化的情况下将化合物合成直接与生物学筛选相连——鉴定出化合物12作为选择性GRP78抑制剂。
- 化合物12结合于GRP78底物结合结构域内的肽结合口袋,并对其他已测试的HSP70亚型表现出选择性。
- 该化合物能强效且选择性地杀伤A549肺癌细胞,而对其他测试的肺癌细胞系影响甚微。
- 细胞热迁移分析(CETSA)证实了其在细胞内与GRP78的结合,并显示化合物12可调节与GRP78相关的未折叠蛋白反应(UPR)应激信号通路。
- 作者将化合物12定位为研究GRP78生物学的化学探针,也是开发靶向GRP78疗法的良好起点。
底物结合结构域,而不是ATPase口袋——难度更高,但要拿选择性这条路是走得通的。HSP70家族的大多数项目都盯着核苷酸位点,结果连带继承了它的交叉反应性问题。能从一个肽结合凹槽里做出GRP78相对其他HSP70亚型的选择性,这是真正的药物化学功力——那类口袋通常又浅又容易乱结合。接下来我想看D2B流程里的SAR轨迹:从粗板命中直接跳到CETSA确认的靶点结合,速度确实快,但在相信来自未纯化反应液的活性数据之前,我想先看到干净的重新合成和剂量-反应曲线。不过作为具有A549选择性杀伤力的探针级起点,化合物12不是又一个盯着ATPase位点的跟风分子,而是一个值得继续优化的合理模板。
Development of Isoform-Selective GRP78 Inhibitors from a Direct-to-Biology Strategy ↗
共价小分子RVJB59可稳定两种致癌p53突变体R280K和R273H
- p53是癌症中最常发生功能失活的抑癌蛋白,R280K和R273H等热点突变会破坏其DNA结合结构域的折叠稳定性,因此突变型p53的再激活长期以来被视为难以成药的靶点领域。
- 该研究介绍了小分子RVJB59,属于色氨酸醇衍生的噁唑并异吲哚啉酮类化合物,其设计目标是与突变型p53蛋白发生共价结合,而非仅进行可逆性结合。
- 针对该化合物系列报道的热稳定性(热迁移)实验显示,突变型p53 DNA结合结构域的解链温度升高,提示其折叠构象部分恢复至接近野生型的状态。
- 将共价靶向与热稳定化相结合的策略,支持了通过恢复p53折叠与功能来重新激活其抑癌活性,从而对抗由R280K和R273H突变驱动的肿瘤这一思路。
突变型p53再激活,是每个肿瘤药物化学家都想拿下的靶点类别——p53的大多数突变是破坏折叠的功能缺失型,而非带有明确可成药口袋的功能获得型,所以“修复折叠”比“封堵位点”更对路。RVJB59的思路——对R280K和R273H的DNA结合结构域进行共价结合,并配合实测的热稳定化——从机制上看是正确的方向:锁定一个反应性残基,把折叠平衡推回接近野生型的构象。作为关注共价化学的从业者,我首先想问的是靶向哪个残基、用的是什么弹头、在整个蛋白质组范围内选择性有多干净——单靠热迁移数据回答不了这些问题。值得与靶向R175H的可逆口袋结合型化合物(PC14586/rezatapopt)做个对比;突变位点不同、化学类型不同,但背后的赌注是一样的。这更像是扎实的先导化合物发现阶段的化学生物学工作,离临床还有相当距离。
TScan裁员75%,暂停血液肿瘤与自身免疫项目,转攻实体瘤
- TScan Therapeutics因资金不足,宣布暂停其血液肿瘤同种异体TCR-T疗法TSC-101的3期ALLOHA-2试验的新患者入组。
- 已入组治疗组的7名患者将继续接受随访,公司正为该血液肿瘤项目寻找合作伙伴。
- 公司同时暂停自身免疫项目,包括针对强直性脊柱炎的HLA-B*27项目,并寻求外部合作方接手。
- TScan将裁员约75%并关闭内部生产设施,把资源集中投向处于临床前阶段的实体瘤in vivo TCR-T平台。
- 管理层预计此举可节省约5500万美元,将现金可维持至2027年第四季度。
在已有7名患者给药的三期资产上叫停,而不是叫停临床前项目,这本身就说明了真正的资金危机出在哪里。这不是常规的「优先级调整」,无论新闻稿如何措辞,这实际上是公司承认自己连最成熟的资产都无法资助到终点。 转向面向实体瘤的体内(in vivo)TCR-T是押上公司命运的一步:用一个风险已大幅降低的临床阶段项目,换取一个尚无人证明体内疗法真正有效的更早期平台。这体现了高度信念,但同时也是变相承认,同种异体血液肿瘤特许经营权未能找到愿意为其买单的合作伙伴。 血液肿瘤领域的同种异体TCR-T赛道资本消耗巨大,而竞争者之间的差异化却很薄弱——这正是整个行业资本纪律收紧、被迫甩卖资产的缩影。预计会有更多血液肿瘤/自身免疫细胞治疗资产被摆上合作货架,因为资金较少的小型公司撑不到数据读出就已弹尽粮绝。 裁员75%之后,资金跑道也仅仅延长到2027年第四季度,这说明烧钱问题是结构性的,并非仅限于血液肿瘤项目。
TScan axes 75% of workforce to make room for solid tumor programs ↗
罗氏连签中国资产:以最高15.3亿美元引进先声再明三特异性抗体
- 罗氏将向先声再明(先声药业子公司)支付7500万美元首付款,获得SIM0660的全球独家权益,潜在总金额(含里程碑款)最高达15.3亿美元,另加分级特许权使用费。
- SIM0660是一款处于临床前阶段的三特异性抗体,结合一个募集T细胞的CD3臂和两个分别靶向B细胞抗原CD79a与CD19的臂。
- 双重B细胞抗原靶向设计旨在覆盖恶性肿瘤与自身免疫性疾病中的B细胞群体,包括此前接受过CD20或CD19靶向疗法的患者。
- 其细胞因子释放抑制设计意在解决T细胞衔接类疗法长期存在的耐受性问题。
- 这是罗氏一周多内达成的第三笔中国资产引进交易,延续了其多年来从中国生物科技公司引进早期肿瘤与免疫资产的策略。
CD79a与CD19双抗原靶向才是这笔交易的关键差异点——大多数针对B细胞的T细胞衔接器仍只瞄准单一抗原,而这款资产明确针对已在CD19或CD20靶向疗法上进展的复发患者群体,这是CAR-T和现有双特异性抗体尚未完全覆盖的人群。 7500万美元首付款对应15.3亿美元的里程碑总额,是典型的临床前阶段定价——罗氏锁定了下行风险,先声再明承担早期临床风险,而大部分回报都取决于其细胞因子限制设计能否真正解决困扰以往T细胞衔接器的耐受性问题。 短短一周多内连续三笔中国资产引进交易,这并非机会主义式的抄底,而是一套系统性的管线补充策略——罗氏正把中国生物科技当作比内部研发更快、更便宜的差异化肿瘤免疫化合物来源。 一旦更多西方大厂效仿这一打法,中国原研的多特异性抗体资产可能在任何一款进入关键性试验数据之前就先被抢购、抬价。
Roche inks $1.53B deal for Simcere's B-cell-targeting antibody ↗
基因泰克引进DualityBio新一代ADC载荷平台,剑指TOPO1耐药肿瘤
- 基因泰克引进DualityBio新一代ADC载荷平台"DUPAC",协议为首付款4500万美元,加超10亿美元的开发、监管与销售里程碑款,以及分级销售提成。
- 上海DualityBio负责基因泰克指定肿瘤靶点的ADC发现及至1a期的早期临床,此后基因泰克获得独家权利推进后期开发与商业化。
- 交易核心是应对载荷耐药问题——拓扑异构酶1(TOP1)抑制剂类载荷支撑着当前大多数ADC(含DualityBio自身与BioNTech合作的HER2资产),随着ADC被用于更早期治疗线,耐药肿瘤比例上升。
- DUPAC被定位为对TOP1耐药肿瘤仍保持活性的新一代载荷。
- 此次合作延续了DualityBio 2023年与BioNTech的授权交易(超15亿美元),也印证了跨国药企从中国biotech引进ADC载荷技术的趋势。
首付4500万美元、里程碑款超10亿美元——这一后置式付款结构对基因泰克而言近乎一份低成本的看涨期权:早期发现与1a期风险由DualityBio承担,只有DUPAC真正跨过"对耐药肿瘤仍然有效"这一核心门槛,基因泰克才会大额付款。金额低于2023年与BioNTech的交易(超15亿美元),或暗示范围更窄、条款更保守。战略层面,这是罗氏/基因泰克提前对冲一个全行业都将面对的问题——TOP1载荷支撑着几乎整个现有ADC世代(包括Enhertu),耐药性迟早会波及所有玩家。基因泰克选择不自建载荷研发能力,转而加入辉瑞/Seagen、艾伯维/ImmunoGen从中国引进ADC创新的行列。对DualityBio来说,三年内第二次拿下重量级跨国合作,才是印证平台型商业模式可行性的最大意义。DUPAC能否真正战胜耐药肿瘤,仍是尚待验证的临床问题。
Roche bets $1B+ on DualityBio's ADC tech to tackle TOPO1 resistance ↗