激酶
33篇
一款激酶抑制剂通过重塑自身结合口袋获得选择性
- Seidler等研究人员开发了一种针对p38δ(p38 delta)激酶——一种与癌症相关的MAP激酶——的小分子抑制剂,并在《应用化学国际版》上报告了其结合机制。
- 结构分析显示,该抑制剂最初与激酶ATP结合口袋内一段柔性环发生空间冲突,这种冲突通常会削弱或阻碍结合。
- 但该抑制剂并未被排斥在外,反而促使这段柔性环改变构象,包裹折叠在分子周围,形成一种异常紧密的"自我封装式"结合方式。
- 作者认为,这种诱导契合、口袋重塑的结合行为是一种此前未被描述的激酶选择性获得途径,与将结合口袋视为固定模板、要求分子去适配的传统基于结构的设计思路不同。
- 这一发现提示,未来激酶靶向药物设计中,主动利用口袋的柔性(而非回避空间冲突)有可能成为提升选择性的新策略。
最让我瞪大眼睛的是,那个原本会被视为"缺陷"的空间冲突,反而成了武器。常规思路是把ATP口袋当成固定模板,让配体去适配它;这次却是那圈柔性loop主动折叠、把抑制剂包裹起来,"冲突"本身变成了选择性的抓手。这直接颠覆了锁钥模型的老套思路。 从选择性策略上看,这确实是个新招。大家一直在铰链区微调、DFG-out、变构口袋上做文章,而这种诱导型自我包裹是完全不同的一条路,值得挪到其他激酶项目里试试。 但我也持保留态度:这到底是可以按需设计的,还是碰巧在这一个系列里撞上了、拿到晶体结构后再反过来讲故事?如果口袋重塑真能可控地设计出来,那意义重大;如果只是孤例式的诱导契合,那顶多是篇漂亮的论文。 另外值得一提,p38δ远不如p38α成熟,这里出现的新选择性思路对这个靶点确实有实打实的价值。
Alumis狼疮试验总体未达标,但高干扰素亚组显示应答
- Alumis公司宣布,其口服TYK2抑制剂envudeucitinib的2b期LUMUS试验在系统性红斑狼疮(SLE)总体患者人群中未达到主要终点及关键次要终点。
- 在预先设定的高干扰素基因特征(IFNGS-high)亚组——即最依赖TYK2抑制所针对的I型干扰素通路的患者群体——中,该药物在相同终点上显示出与安慰剂组明确区分的应答。
- 由于IFNGS-high患者在整体试验人群中占比偏低,稀释了总体的顶线结果。
- 该药物耐受性良好,未观察到新的安全性信号。
- Alumis计划将3期试验重新设计为专门针对IFNGS-high人群,并计划在年底前与FDA沟通;同时,公司仍计划在2026年底前就斑块状银屑病适应症提交美国上市申请。
这是打了折扣的失败,还不算真正的转向。IFNGS-high亚组的应答在生物学上是说得通的——干扰素特征本来就是TYK2抑制的作用靶点,所以这不是那种纯粹靠事后拼凑出来的亚组"救场"。但把三期试验收窄到生物标志物富集人群,是用更大的可及市场换取更高的统计显著性把握;这个决定在科学上没错,但如果伴随诊断做不起来,商业上就会很吃亏。相比已经获批的BMS Sotyktu,Alumis本需要一份干净的主要终点数据,来证明TYK2在银屑病之外的自身免疫适应症里同样站得住脚——但这次没拿到。在FDA认可这种富集策略之前,市场大概率会继续保持怀疑;股价腰斩不会因为CEO一句"路径清晰"就翻盘。现在银屑病申报成了撑起整个故事的主力——好在它不依赖生物标志物——但狼疮本该是这个平台的验证性适应症,如今这个论点缩水了。
Alumis' TYK2 drug fails in lupus trial; CEO sees 'clear path forward' ↗
诺华BTK抑制剂瑞米布替尼III期多发性硬化症试验取得积极结果
- 诺华公司公布了瑞米布替尼(remibrutinib)治疗复发型多发性硬化症的III期REMODEL-1和REMODEL-2试验的积极顶线结果,该药物在疗效上优于活性对照药特立氟胺(teriflunomide)。
- 瑞米布替尼是一种口服BTK抑制剂,在两项设计相同的试验中,与特立氟胺相比均降低了年化复发率和MRI显示的炎症性脑病灶。
- 两项试验还显示出延缓残疾进展的积极趋势,在预设的两试验合并分析中出现了具有意义的信号。
- 安全性数据令人放心,未观察到肝脏安全性信号,这与瑞米布替尼在慢性自发性荨麻疹适应症中已确立的安全性特征一致。
- 诺华计划在即将举行的多发性硬化症学术会议上公布最新数据,并计划在全球范围内就该适应症提交监管申请。
击败特立氟胺,不等于击败该领域真正的对标药物——奥瑞珠单抗、那他珠单抗这些大多数MS神经科医生早已首选的高效治疗药物。不过真正值得关注的是安全性数据:这类药物一直被肝毒性问题困扰,连竞品赛诺菲的tolebrutinib项目也曾被点名警示,而瑞米布替尼未出现肝脏信号,这不是噪音,而是实质性的差异化优势。如果其选择性真能规避肝脏风险,诺华在BTK抑制剂竞赛中获得的就不只是"me-too"标签。再叠加已获批的CSU(慢性自发性荨麻疹)适应症,诺华正在打造真正意义上的平台型分子——一个资产、多个适应症,共享生产与商业化基础设施。下一个值得盯紧的数字是:残疾进展抑制趋势能否站得住脚,因为真正推动处方决策的正是这一点。