在不损失活性的前提下降低DCN1–UBE2M抑制剂的hERG风险
- 此前的工具化合物NAcM-OPT可阻断DCN1–UBE2M相互作用,口服可用并抑制异种移植瘤生长,但对hERG有明显亲和力,限制了开发。
- 作者对骨架进行系统修饰,在保留DCN1结合的同时降低hERG结合。
- 化合物110的生化与细胞活性与母体相当,理化性质更好,对hERG的选择性也有所提高。
💡 要点
一个已验证的PPI化学型因心脏安全性而停滞,仅靠SAR就被救了回来,这是不起眼却必要的续篇。如果你手上也有碱性、高脂溶性的PPI抑制剂,放弃药效团之前,不妨先验证hERG能否通过结构改造去除。