効力を保ったままhERGを下げたDCN1–UBE2M相互作用阻害剤
- 先行ツール化合物NAcM-OPTはDCN1–UBE2M相互作用を阻害し、経口投与でき、異種移植腫瘍の増殖も抑えたが、hERGへの有意な親和性が開発のネックだった。
- 著者らは骨格を系統的に修飾し、DCN1への結合を保ちつつhERG結合を低減させた。
- 得られた化合物110は、生化学的・細胞での効力は親化合物と同等で、物性が改善し、hERGに対する選択性も向上した。
💡 ポイント
心毒性で行き詰まった検証済みPPIケモタイプを、SARだけで立て直した地味だが重要な続編だ。塩基性で脂溶性の高いPPI阻害剤を抱えているなら、ファーマコフォアを手放す前に、hERGは構造修飾で外せるかどうかを自分のシリーズで確かめる価値がある。