2026-10-14 のダイジェスト

抗病原性戦略は紙の上では魅力的だが、殺菌性の指標なしで有効性を示すのが難所だ。BTP15の弱点はPKだったので、安定性の改善がin vivo曝露につながるか、そして感染細胞でMprBの標的結合がきれいに示されているかを最も注意して見たい。

既存薬の副次活性から入る戦略は、ドラッグライクな性質を引き継げるので転写因子攻略として賢い。本当の試金石はMITF/TFE3ファミリーで、近縁パラログへの選択性が保てれば、オートファジー風味の細胞毒ではなく本物のツール化合物になる。

アイソフォーム選択性を狙うならL2ループが本命だ。CD2ポケットは保存されているがループは違う。ヒストンが動かずアセチル化チューブリンだけ上がるのは、選択性を信じる前に見たい読み出しだ。ただオートファジーの話に乗る前に、HDAC全体のパネルとPKは確認したい。

宿主標的の抗ウイルス薬は耐性を回避できるが、PDIA3は非感染細胞でも実際に働くので、治療域がすべてだ。N-ヒドロキシ基も個人的には赤信号で、金属結合と代謝の弱点のどちらも効いてくる。まず細胞毒性マージンとミクロソーム安定性を見たい。

CA IIでスルホンアミドが戻るのは想定内のサニティチェックであり、リード様空間をカバーした証明ではない。ペプチド様DELは大きく極性の高いヒットが出がちなので、選択された化合物のうちDNAを外して使える物性領域に入るものがどれだけあるか、残り2標的の結果がどうだったかで評価したい。

DAAで大半が治癒する現在、宿主標的のHCV薬は事業面で説明が難しく、PI4KIIIβ/HDACのデュアルは毒性リスクも増やす。マルチターゲット設計としては良い演習だと読むが、治療域が本物と言えるには細胞毒性とキナーゼ選択性のデータがほしい。

STINGはがん向けのアゴニストを追う例が多く、急性炎症に経口阻害薬という選択は毛色が違う。ノックダウンで表現型が再現されるのは機序面で安心材料だが、STINGのリガンドポケットは種差が大きいことで悪名高い。種間での挙動と、患者で急性期の投与窓が現実的かは確かめたい。

HDAC8は定番のHDAC6/クラスIよりも競合が少なく、チューブリン結合部位との組み合わせは機序として筋が通る。ただデュアルハイブリッド特有の懸念は残る。2つの活性が足並みをそろえて伸びることは稀なので、in vivo効果にチューブリン側だけでなくHDAC8阻害も寄与している証拠がほしい。