パルミトイル化を阻害する経口STING阻害剤、炎症モデルで効果
- 研究チームは、インターフェロン異常症や自己免疫疾患に関わる自然免疫アダプターSTINGの阻害剤として、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン骨格のシリーズを構築した。
- リード化合物37は、細胞での強いSTING阻害に加え、良好な経口曝露と安全性を示した。
- 作用機序はSTINGのパルミトイル化の阻止で、下流シグナルの活性化を抑える。
- 経口投与により、化学物質誘発の急性モデルやTrex1欠損マウスなどで炎症が軽減した。
💡 ポイント
STING阻害剤はこれまでツール化合物か共有結合性のものが中心だったので、パルミトイル化を止める経口投与可能なケモタイプは、標的への別のアプローチになる。実際にCys91ポケットに結合するのか、もっと上流で働くのかが気になる。他のパルミトイル化タンパク質への選択性がそこで決まるからだ。自己免疫疾患への適用では、Trex1欠損マウスの結果が説得力を持つ。