按吸入给药设计的吡咯并嘧啶类DDR1/2抑制剂,瞄准肺纤维化
- 结构导向设计得到两个5:6杂环系列,对DDR1/DDR2亲和力强且激酶组选择性良好。
- 随后采用“吸入给药导向”策略,调整活性、理化及体外ADME性质,使化合物局限于肺部。
- 化合物25在TGF-β诱导的纤维化模型中显示抗纤维化活性,并具有适合局部给药的药代特征。
💡 要点
吸入型激酶抑制剂成败取决于肺内滞留与全身清除的平衡,从一开始就围绕这点设计,比改造全身给药化合物更对路。我会留意溶酶体捕获和黏液纤毛清除,这些体外ADME很难体现。DDR在纤维化中的生物学很有说服力,但仍是等待临床验证的靶点。
Lung-Tailored Pyrrolo-pyrimidine DDR Inhibitors Designed for Optimized Local Delivery ↗