冷冻电镜指导的口袋融合,得到口服变构SLC6A19抑制剂
- 针对SLC6A19/cinromide冷冻电镜结构中的变构口袋进行虚拟筛选,获得起始苗头化合物。
- 另一冷冻电镜结构揭示了部分重叠的第二口袋,据此设计融合类似物,得到高效、选择性好、口服可用的化合物20。
- 化合物20对小鼠SLC6A19的活性弱于非人灵长类,但口服给药能剂量依赖地增加尿氨基酸排泄。
💡 要点
膜转运蛋白很少有如此干净的结构驱动设计案例:两个冷冻电镜口袋、一个融合系列,再用简单的尿液指标验证体内药效。小鼠活性下降会给药效模型带来麻烦,而灵长类活性得以保留令人放心。下一步我想了解氨基酸耗竭方面的安全窗口。