DELヒットから脳移行性の可逆的MAGL阻害薬MAGLi 432へ
- DNAエンコード化合物ライブラリー(DEL)由来のビシクロピペラジン系ヒットを構造ベースで最適化し、可逆的MAGL阻害薬である化合物1.5(MAGLi 432)に到達した。
- 高い活性、他のセリンヒドロラーゼに対する選択性、CNS創薬に適した性質を兼ね備え、ラットでの経口半減期も良好だった。
- ヒト脳ホモジネートでMAGLを阻害し、マウス神経炎症モデルでも有効性を示した。最適化はトランスレーショナルな「Five-Star Matrix」の枠組みで進められた。
💡 ポイント
慢性投与でCB1の脱感作に悩まされた不可逆型MAGL薬を思えば、まず注目すべきは可逆性だ。非共有結合のDEL由来ケモタイプでヒト脳組織でも標的結合を確認できているのは良い雛形で、ヒト組織での評価を終盤でなく早期に回す習慣は真似したい。