キナーゼ
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p38δキナーゼ阻害剤、自らのポケットを変形させ選択性を獲得
- Seidlerらの研究チームは、がんに関与するMAPキナーゼp38δ(デルタ)を標的とする低分子阻害剤を開発し、その結合機構をAngewandte Chemie International Editionに報告した。
- 構造解析により、この阻害剤はキナーゼのATP結合ポケット内にある柔軟なループと当初立体的に衝突することが判明した。通常であればこの衝突は結合を妨げるはずである。
- ところが阻害剤はループを排除するのではなく、その立体構造を変化させ、自らを取り囲むように折り畳ませることで、通常にない密着した「自己封入型」の結合様式を作り出した。
- 著者らは、この誘導適合によるポケット再構築を、静的なポケットに合わせて分子を設計する従来の構造ベース設計とは異なる、キナーゼ選択性を得るための新しい経路として提示している。
- この知見は、立体的な衝突を避けるのではなく、ポケットの柔軟性を積極的に利用することが、今後のキナーゼ標的薬設計における選択性向上の戦略になり得ることを示唆している。
立体的な衝突が「欠陥」ではなく「武器」になった、というのがまず唸らされる点だ。ATPポケットを固定された鋳型として扱い、そこにリガンドを合わせ込むのが普通の発想なのに、今回はループがインヒビターを包み込むように折れ曲がり、"邪魔な"衝突がそのまま選択性の足がかりになっている。これはロック・アンド・キー的な発想を根本からひっくり返す話だ。 選択性の観点でも新しい手札だと思う。みんなヒンジ領域の微調整やDFG-out、アロステリックポケットで選択性を狙ってきたが、誘導的な自己包接はまったく別の軸だ。他のキナーゼプログラムにも応用したくなる。 ただ懐疑的にもなる。これは意図的に設計できるものなのか、それともこの一系列で偶然当たって、結晶構造が出た後に理屈をつけただけなのか。ポケットの再構築を再現可能に狙えるなら大きいが、一発限りの誘導適合エピソードなら良い論文止まりだ。 あとp38δはp38αに比べて薬づけが進んでいないターゲットなので、ここでの新しい選択性戦略には実際の伸びしろがある。
アルミス、ループス試験で全体目標未達も高インターフェロン群は奏効
- アルミス社は、経口TYK2阻害薬エンブデウシチニブの第2b相LUMUS試験において、全身性エリテマトーデス(SLE)患者全体集団で主要評価項目および主要副次評価項目を達成できなかったと発表した。
- あらかじめ規定されていたインターフェロン遺伝子シグネチャー高値(IFNGS-high)サブグループ――TYK2阻害が標的とするI型インターフェロン経路への依存度が最も高い患者群――では、同じ評価項目でプラセボと明確に差がつく反応が認められた。
- これらのIFNGS-high患者は試験全体集団の中で比率が低く、そのため全体としてのトップライン結果が希薄化した。
- 忍容性は良好で、新たな安全性シグナルは認められなかった。
- アルミス社は、第3相試験をIFNGS-high患者に絞って再設計し、年内にFDAと協議する計画であるとともに、乾癬については別途2026年末までに米国での承認申請を目指す方針を維持している。
但し書き付きの「未達」であって、路線転換とは呼べない。IFNGS-high群の反応は生物学的に筋が通っている――インターフェロンシグネチャーはTYK2阻害の標的そのものだから、よくある事後的なサブグループ救済とは違う説得力がある。とはいえ、フェーズ3をバイオマーカー濃縮集団に絞り込むのは、有意差を出しやすくする代わりに対象市場を縮小するトレードオフだ。科学的には正しい判断だが、コンパニオン診断がうまく広がらなければ商業的には痛手になる。BMSのSotyktuが既に承認済みの中、Alumisはループス以外の自己免疫領域でTYK2の優位性を示すクリーンなトップラインが必要だったが、それは得られなかった。FDAが濃縮戦略を了承するまで、市場は懐疑的な姿勢を崩さないだろう――CEOの自信だけで50%超の急落は取り戻せない。今や乾癬の申請がこの銘柄のストーリーを支える主役になっている――バイオマーカーに依存しない分、そこは救いだ――だが、ループスはプラットフォームの証明材料になるはずだった。その仮説は今、小さくなった。
Alumis' TYK2 drug fails in lupus trial; CEO sees 'clear path forward' ↗
ノバルティス、BTK阻害薬レミブルチニブが多発性硬化症の第III相試験で良好な結果
- ノバルティスは、再発型多発性硬化症を対象とした第III相試験REMODEL-1およびREMODEL-2のトップライン結果が良好であったと発表し、レミブルチニブは実薬対照であるテリフルノミドを上回る効果を示した。
- 経口BTK阻害薬であるレミブルチニブは、同一デザインの両試験を通じて、テリフルノミドと比較して年間再発率とMRI上の炎症性脳病変を減少させた。
- 両試験では、身体障害進行の抑制についても良好な傾向が見られ、事前に計画された併合解析では意味のあるシグナルが得られた。
- 安全性データは良好で、肝機能に関する安全性シグナルは認められず、慢性特発性蕁麻疹におけるレミブルチニブの既存の安全性プロファイルと一致していた。
- ノバルティスは、今後開催されるMS関連学会でレイトブレーキングデータを発表するとともに、この適応症について世界各国での規制当局への申請を進める予定である。
テリフルノミドに勝つことと、この領域の本当のベンチマーク――オクレリズマブやナタリズマブなど、多くのMS神経内科医がすでに第一選択とする高有効性治療薬――に勝つことは別の話だ。それでも本当の注目点は安全性データだろう。このクラスの薬剤には肝毒性の懸念がつきまとってきており、競合サノフィのトレブルチニブ計画でも指摘があった中で、肝機能シグナルが見られなかったのは単なるノイズではなく明確な差別化要因になる。レミブルチニブの選択性が本当に肝臓を守るのであれば、ノバルティスはBTK競争で単なる後追いではなく、実質的な優位性を手にすることになる。既存のCSU(慢性特発性蕁麻疹)適応と組み合わせれば、一つの分子で複数疾患を狙う真のプラットフォーム資産――製造・商業インフラを共有できる資産――を築きつつある。次に見るべき数字は、障害進行抑制の傾向が持続するかどうかだ。処方を実際に動かすのはそこにある。